1553年，開始有葡萄牙人在澳門居住。雖然從1557年開始被葡萄牙人在明朝求得澳門的居住權，但明朝政府仍在此設有官府，由廣東省直接管轄。直至1887年葡萄牙政府與清朝政府簽訂了《中葡會議草約》和有效期為40年的《中葡和好通商條約》（至1928年期滿失效）後，正式透過外交文書的手續佔領澳門。

1622年，荷蘭人攻打葡萄牙租借自明朝的澳門，被擊敗（澳門之戰）。

葡萄牙人最初限定只能居住在澳門南方，1623年，葡萄牙政府委任馬士加路也為首任澳門總督。1640年當葡萄牙擺脫西班牙統治後，因澳門未曾投降於西班牙，於是被授“天主聖名之城”（Cidade do Nome de Deus）的稱號。澳門歷史上以中西文化交流馳名於世，明末清初的“西學東漸”中在地區上扮演一個重要的角色，亦曾在世界經濟的運轉中發揮重大作用。澳門歷史上以中西文化交流馳名於世，明末清初的西學東漸在地區上扮演一個重要的角色，曾在世界經濟的運轉中發揮重大作用。

澳門自被葡萄牙侵佔以來，葡萄牙人在澳門一直擁有特權或特殊地位，這使普遍居民大小程度的不滿；從1849年8月29日沈志亮刺殺總督亞馬留伊始，直至1966年12月3日因文化大革命和氹仔學校事件而觸發的“一二·三”事件，均顯示了民間對於葡萄牙人在澳門的特權一直深感不滿。1974年4月25日，葡萄牙革命成功，實行非殖民地化政策，承認澳門是被葡萄牙非法侵佔的，並首次提出把澳門交還中國。由於當時不具備適當的交接條件，時任總理的周恩來提出暫時維持澳門當時的狀況。

澳門迴歸

澳門[中華人民共和國特別行政區]

1984年10月3日，鄧小平首次公開提出用“一國兩制”的方針解決歷史遺留下來的澳門問題。

1986年，中葡兩國政府開始為澳門問題展開了四輪談判。

1987年4月13日，兩國總理在北京簽訂《中華人民共和國政府和葡萄牙共和國政府關於澳門問題的聯合宣告》及兩個附件。聯合宣告說，澳門地區（包括澳門半島、氹仔和路環）是中國的領土，中華人民共和國將於1999年12月20日對澳門恢復行使主權。中國承諾向澳門實行一國兩制，保障澳門人可享有“高度自治、澳人治澳”的權利。

1993年3月31日，中華人民共和國全華人民代表大會（全華人大）於北京透過《澳門特別行政區基本法》。是1999年前葡國管治下的一箇中國領土，澳門的主權屬於中國。

1999年12月20日零時，在中葡兩國元首見證下，第127任澳門總督韋奇立和第1任澳門特別行政區行政長官何厚鏵於澳門新口岸交接儀式會場場內交接澳門政權。翌日（12月21日）早上，澳門群眾歡迎華人民解放軍駐澳部隊進駐澳門；至此，中華人民共和國正式恢復對澳門行使主權。

2015年12月16日，國務院常務會議透過《中華人民共和國澳門特別行政區行政區域圖》，自2015年12月20日起施行。1999年12月20日國務院公佈的《中華人民共和國澳門特別行政區行政區域圖》同時廢止。