三毛是舊上海的一名流浪兒童，他沒有家，沒有親人，吃貼廣告用的漿糊，睡在垃圾車裡，冬天就以破麻袋披在身上禦寒。他做過各種各樣的事情；賣報、揀拉圾、幫別人推三輪車，但他掙到的錢連吃頓飽飯都不夠。

一天，他在路旁拾到一個錢夾，好心的三毛把它交還了失主，而失主反誣他是扒手，打了他一頓。流氓爺叔見三毛年少不懂事，便利用他做壞事。等三毛明白自己受了爺叔利用時，寧可餓肚子，也不再幹爺叔教他的壞事。

一個有錢的貴婦人收養了三毛，給他穿上皮鞋，對他進行管束，天性散漫的三毛不願在富人家過寄生蟲般的生活。在一次為他舉行酒會的時候，他搗亂酒會，撕破華服，和往日一起討飯的小伴一起，走向屬於他們的流浪生活。

解放後，他結束了流浪，過上了正常的生活。

1948年，以陽翰笙為首的中共地下黨領導的崑崙電影公司將《三毛流浪記》改編成電影。這部電影調動了趙丹、孫道臨、黃宗英、上官雲珠、吳茵、林默予、刁光覃、朱琳、關宏達、中叔皇、沙莉、奇夢石、蔣天流、林榛、黃晨、石炎、汪漪、王蓓、丁然、王公序、張慶芬等上海大部分的著名影星，他們都甘心為一個無名的小演員當配角，這在中國電影史上還是第一次。這部電影還是慶祝新中國成立的第一部中國產片，在中國電影史上占有重要的地位。

《三毛流浪記》曾五次被搬上銀幕和熒屏，輿論界認為此片堪與卓別林的《尋子遇仙記》媲美，在中國電影史上占有重要的地位。1981年該片在巴黎上映時引起轟動，後被評為葡萄牙國際電影節特別獎。《三毛流浪記》的動畫片、故事片、木偶劇、電視連續劇等相繼完成，其中木偶劇在海外演出反響強烈。《三毛流浪記》還被改編成大型舞劇、長篇系列故事廣播等其它藝術形式。

1949年上映的《三毛流浪記》電影。該片是上海崑崙影業公司攝製的喜劇片，由趙明、嚴恭執導，陽翰笙編劇，王龍基主演，於1949年10月全國公映。該片根據張樂平創作的同名漫畫改編，通過孤兒三毛在舊上海的種種遭遇，展現了舊社會廣大城市流浪兒童的不幸命運。