天師道（五斗米道）自東漢張修、張魯，西晉李特，東晉孫恩等均曾以此道組織農民起義，意圖建立政教合一政權。並從兩晉時起傳播於民間及士族階層，且滲入宮廷而為統治者所利用。

首先說說天師道的第一次嘗試——張魯政權。

前面說到，張魯是張陵的孫子，稱五斗米道系師。在張陵死後，張魯的父親張衡繼行其道。張衡死後，張魯繼為首領。其母好養生，“有少容”，“兼挾鬼道”，往來於益州牧劉焉家。所以張魯透過其母與劉焉家的關係，得到了劉焉信任。

漢初平二年，劉焉任命張魯為督義司馬，與別部司馬張修帶兵同擊漢中太守蘇固。張修殺蘇固後，張魯又殺張修，奪其兵眾。並截斷斜谷道，在劉焉授意下，殺害朝廷使者。到這一時期，張魯已經掌控了漢中地區的軍政大權，為下一步的自立做好了準備。

到漢興平元年，劉焉死了，其子劉璋以張魯不順從他的調遣為由，將張魯母親及其家室殺盡。又遣派遣龐羲攻張魯，但都被張魯擊敗。至此，張魯成功割據於漢中，以五斗米道教化人民，建立了政教合一的政權。

據史料記載，張魯在漢中，自稱“師君”。來學道者，初稱“鬼卒”，受本道已信，則號稱“祭酒”，各領部眾；領眾多者為“治頭大祭酒”。不置長吏，以祭酒管理地方政務。繼承其祖的教法，教民誠信不欺詐，令病人自首其過；對犯法者寬宥三次，如果再犯，然後才加懲處；若為小過，則當修道路百步以贖罪。又依照《月令》，春夏兩季萬物生長之時禁止屠殺，又禁酗酒。他還創立義舍，置義米肉於內，免費供行路人量腹取食，並宣稱，取得過多，將得罪鬼神而患病。

同時，還得到巴夷少數民族的支援。他採取寬惠的政策統治漢中，“民夷便樂之”。“流移寄在其地者，不敢不奉”。五斗米道憑藉政權的力量擴大了影響。五斗米道信徒入道，只需交五斗米。張魯在漢中二十多年，信徒眾多，成為漢末一支頗有實力的割據勢力。

建安二十年（215年），曹操親率十萬大軍西征漢中，張魯歸順，曹操任命他為鎮南將軍，以客禮相待，封張魯為閬中侯（一作“襄平侯”），食邑一萬戶。自此，張魯政權覆滅，持續約30餘年。

總的來看，天師道（五斗米道）的第一次嘗試，是成功的。到這個政教合一的小政權統治下，漢中地區民生安定、法紀嚴明，有效維持了社會秩序，農業生產、經濟貿易都得到了恢復提升。