2010年，毛曉彤在古裝懸疑動作劇《女神捕》中飾演甜美可愛的柳兒，這是其第一部電視劇，由此開始她的演藝之路。

2011年，毛曉彤參演的家庭親情劇《傻春》播出，她在劇中飾演為人仗義的少年趙素不。2012年3月26日，古裝清宮鬥爭劇《後宮甄嬛傳》首輪上星，毛曉彤在劇中飾演文靜賢淑的瑛貴人；6月24日，由古龍小說改編的古裝武俠劇《天涯明月刀》首播，她在劇中飾演活潑開朗的南宮翎，該劇播出後接連取得同時段收視冠軍的成績，而毛曉彤憑藉在劇中飾演活潑開朗的南宮翎獲得業內人士的肯定，併入圍第三屆樂視影視盛典電視劇最佳新人獎。

2014年4月，參演青春愛情微電影《這一刻，愛吧》；5月19日，年代傳奇劇《刀客家族的女人》開播，毛曉彤在劇中顛覆以往形象，飾演勇於反抗封建、反抗時代的新女性明月；7月21日，在都市時尚愛情喜劇《愛情回來了》中飾演傲嬌小公主包念念；9月3日，參演電視劇《雪豹堅強歲月》在浙江衛視和安徽衛視黃金檔首播，毛曉彤飾演蕭雅；11月，參加明星密室逃脫遊戲真人秀節目《星星的密室》，並進入決賽獲得亞軍；12月3日，古裝武俠劇《神鵰俠侶》首播，毛曉彤飾演刁蠻俏美的郭芙。

2015年2月27日，毛曉彤參演的年代情感懸疑劇《淑女之家》登陸浙江衛視，她在劇中飾演沈家三千金曾凌戈；8月28日，勵志愛情影片《我是奮青》上映，她在片中飾演90後小奮青蘇昰；9月，其領銜主演古裝宮廷傳奇劇《大漢情緣之雲中歌》上星播出，她在劇中飾演皇后上官小妹一角，而該劇的最終網路總播放量則突破了80億次；11月，青春偶像喜劇《烏鴉嘴妙女郎》首播，毛曉彤飾演“烏鴉嘴女郎”貝麗麗；12月24日，在芒果TV自制網路劇《金牌紅娘2》中飾演金玲瓏。

2016年2月，毛曉彤首次參與央視元宵晚會並擔任開場秀表演嘉賓，與顏丹晨演唱歌曲《採茶撲蝶》；8月22日，都市愛情偶像劇《微微一笑很傾城》首播，她在劇中飾演熱情爽朗的趙二喜，該劇在播出後網路播放量則突破了100億次，並引發了頗高的網路熱議度和媒體關注度，而毛曉彤個人在劇中的表現也獲得了廣泛好評；11月11日，古裝戲《錦繡未央》首播，毛曉彤首次挑戰反派角色，飾演內心隱忍腹黑且工於心計的李常茹；同年，她還主演古裝劇《大漠驃騎—霍去病》，並在劇中飾演擅長武術的女將軍蓁娥；12月20日，在《醉+拍檔》中飾演幹練女交警。

2017年1月1日，毛曉彤獲得國劇盛典熒幕魅力演員獎；隨後，都市商戰愛情劇《不得不愛》在愛奇藝首播，她在劇中飾演金領麗人姚瑤；6月10日，由她領銜主演的古裝劇《畫江湖之不良人》在北京昌平開機拍攝，其在劇中飾演清麗脫俗、獨有傲然骨氣的侍女姬如雪；9月11日，其主演的都市青春勵志偶像劇《美味奇緣》首播，她在劇中飾演了性格開朗、堅持夢想不畏前行的美食節目編導宋佳茗，同時演唱劇中插曲《遙遠的諾言》。

2018年4月6日，毛曉彤參加文化音樂節目《經典詠流傳》第九期，古裝扮相的她演唱《迢迢牽牛星》；5月，參與錄製海天味極鮮《跨界歌王第三季》；7月，加盟東方衛視綜藝《新舞林大會》；8月，主演由羅貫中、馮夢龍原著《三遂平妖傳》改編的電視劇《平妖傳》並在劇中飾演胡永兒。

2019年5月20日，毛曉彤參與錄製的沉浸式婚戀觀察類真人秀《親愛的，結婚吧！》在騰訊影片播出；10月21日，主演的浪漫愛情科幻喜劇《我的機器人男友》播出，毛曉彤飾演敢愛敢為的活潑小記者蔣夢言；11月3日，由她主演的青春派系列第三部曲《誰的青春不叛逆》在芒果TV播出，並在劇中飾演都市知性白骨精唐詩。

2020年1月25日，毛曉彤參加央視純語言類節目晚會《2020新春喜劇之夜》；6月28日，參加央視大型綜藝欄目《環球綜藝秀》；7月15日，由南派三叔原著改編的電視劇《重啟之極海聽雷第一季》上線播出，毛曉彤飾演性格颯爽身手不凡的白昊天，並演唱劇中插曲《冒險》；7月17日，主演的都市情感劇《三十而已》在東方衛視和騰訊影片播出，她在劇中飾演鍾曉芹

8月21日，錄製綜藝《非日常派對》；9月6日，參與綜藝《天天向上》在湖南衛視播出；9月9日，主演由張開宙指導電視劇《喬家的兒女》，其在劇中飾演喬三麗；9月13日，由她主演的電視劇《重啟之極海聽雷第二季》在愛奇藝播出，在劇中飾演十一倉倉管白昊天；9月15日，獲第七屆中國電視好演員獎（綠組）提名；9月20日，參加江蘇衛視蒙面類舞蹈競演節目《蒙面舞王》；10月1日，參加湖南衛視2020國慶獻禮晚會《中秋之夜》；10月20日，由中國視協演員工作委員會主辦的第七屆“中國電視好演員”網路投票結果公佈，毛曉彤獲得中國電視好演員優秀演員（綠組女演員）。12月4日，以飛行嘉賓參加錄製的《奔跑吧·黃河篇》播出。