20歲時，歸亞蕾抱著試一試的心態，參加了高雄區“中國小姐”比賽，獲得了冠軍，她也由此進入演藝圈，開始接拍一些雜誌廣告。
1965年，瓊瑤的同名小說改編的電影《煙雨濛濛》開拍，導演到專業院校找學生。
導演覺得她很不錯，對她說：“你來面試，試試角色。”
因為家裡條件比較一般，歸亞蕾穿了自己僅有的一條黑色的裙子，跟朋友借了一件黃色的外套便去面試了。
外形只得到了70分，但她的表演生動到位，鬆弛不怯場，考核組最終敲定：讓她演“陸依萍”。
她也憑藉此，第一次出演電影便奪下了金馬獎“最佳女演員”，名聲大噪。
歸亞蕾在《家在臺北》中飾演留美博士“馮淑媛”，獲得了第16屆亞太電影節“最佳女主角”和第8屆臺灣電影金馬獎“最佳女主角”。
歸亞蕾加入國聯電影公司，在李翰祥執導的文藝電影《冬暖》中飾演溫柔善良的女僕阿金。這部電影當時在臺灣極不賣座，但是歸亞蕾卻憑藉著滿滿的少女感以及細膩的表演成為全片亮點，而這部電影在2005年也被評為臺灣十大經典電影之一。
歸亞蕾在《蒂蒂日記》中扮演女主角母親，但就這樣一個看似不起眼的角色，她又將“金馬獎最佳女配角”收入囊中。
歸亞蕾與女導演李美彌合組謙記電影公司，自任策劃並參加演出《未婚媽媽》、《晚間新聞》等影片。
歸亞蕾還與成龍1981年，憑藉出演的電影《丹尼爾的故事》 提名第18屆臺灣電影金馬獎最佳女配角。
1989年，與香港明星成龍、梅豔芳合作，主演成龍自編自導自演的動作喜劇片《奇蹟》，她飾演窮苦卻假扮貴婦的賣花母親“玫瑰夫人”，將貧窮母親獨自撫養女兒的辛酸，內心的自卑和為了女兒硬著頭皮扮“貴婦”的掙扎和矛盾，詮釋得十分到位，讓觀眾印象深刻。
1993年導演的李安邀請歸亞蕾來拍攝《喜宴》，因為當時劇組在紐約，適合中國女人身材的衣服很難找，外國造型師先是給歸亞蕾臉上做了很多老年斑，然後把頭髮拉成了直髮。把李安氣壞了。
歸亞蕾一看，這不對呀，就自己去理髮店燙了個捲髮，直接就上了電影。原來，令很多人印象深刻的高媽媽的著裝和化妝，都是歸亞蕾一手包辦的，旗袍都是她自己準備的。後來，這部影片拿下了第30屆臺灣金馬獎，歸亞蕾獲得金馬獎最佳女配角。
《喜宴》劇照
而長達幾十年的時間裡，她也一直堅守著與老公定下的承諾，推掉所有吻戲，乃稍微暴露一點的戲也被她推脫掉，甚至一度因為遵守“家規”被認為是“耍大牌”。
歸亞蕾拍《飲食男女》的時候，因為她執意穿襯裙，導演為了影片效果久久不同意，她沒有怪罪老公，只是一個人躲在牆角哭泣，老公張夢奎得知後，這才決定取消當年的約法四章。
1995年後轉往中國大陸發展，參演謝衍執導電影《女兒紅》，憑藉在片中飾演老年花雕一角提名第32屆臺灣電影金馬獎最佳女配角，並獲得第30屆卡羅維發利國際電影節水晶地球儀獎女主角。
與陳紅、趙文瑄共同主演古裝歷史劇《大明宮詞》，在劇中飾演一代女皇武則天，她是至高無上、威嚴冷酷的“女皇”，又是對太平公主萬般寵愛、溫柔教導的“母親”，也是對丈夫無奈和悲憐的“妻子”。
與周迅、黃磊、寇世勳主演家庭倫理劇《橘子紅了》，在劇中飾演榮耀華的大太太，把封建家族中女性的掙扎與覺醒演繹得淋漓盡致。每天對丈夫低眉順眼，過得戰戰兢兢，受盡冷遇。和武則天如此反差大的角色，還是被她詮釋到位。
與何琳、曾寶儀林雨申主演家庭情感劇《麻辣婆媳》，在劇中飾演婆婆秦思平 ，獲得第3屆電視劇風雲盛典最佳女主角，隨後再次接演家庭情感劇《麻辣婆媳2》 ，對兒媳婦的挑剔和管教，讓人又愛又恨。
主演電視劇《榮歸》，在劇中飾演張淑媛在李少紅執導的古裝情感劇《紅樓夢》中飾演王夫人的角色。
憑藉在愛情電影《雲水謠》中飾演老年王碧雲，讓大家看到了即使老去也要如此優雅。有內在的溫度，才能抵得住歲月的侵蝕和容顏的消退，獲得第29屆大眾電影百花獎最佳女配角。
在電影《重返20歲》中，歸亞蕾飾演的奶奶充滿了生活的氣息，看似嘮嘮叨叨，愛管閒事，但實則心裡滿滿都是對家人的愛。
與霍思燕、張孝全、藍正龍主演愛情喜劇電影《飲食男女2012》，李安毫不猶豫再請歸亞蕾扮演梁伯母，形象依然以“美”為前提，燙髮、紅唇一樣不少。
拍攝前，李安突然想，梁伯母說湖南話應該挺有趣的。雖說歸亞蕾出生在湖南長沙，但自小離家，說家鄉話還是有一定難度的。
於是她找來老家的親戚和鄰居，將臺詞錄成湖南腔，一遍一遍練習，最終完美呈現。
與嚴屹寬、張延合作出演民國傳奇劇《絞刑架下的春天》 ；同年，在陳浩民、穆婷婷主演的神話劇《天天有喜》中飾演劉母 。
主演喜劇電影《滿月酒》，在劇中飾演母親，在導演鄭伯昱的要求下，安排母親（歸亞蕾飾）在房間鏡子前以”卸妝“帶出一位傳統母親揹負的社會與論壓力，卸下心理的偽裝面具，並接納兒子養育下一代的心願，最後一起投入跨臺美印泰四國的求子旅程。
參加董力執導的都市溫情劇《幸福有配方》，在劇中飾演晚年喪偶的宋玉華，宋玉華老伴去世後，她難以適應獨身生活，得了抑鬱症。她的兒子因出國考察未能參加父親葬禮，心存愧疚，把母親接到家中盡孝。
媳婦卻事事爭強，經常爆發婆媳大戰。大女兒離婚再婚，小女兒喜歡上了離婚後的姐夫，引發母女之間姐妹之間衝突。宋玉華負氣出去當保姆。大女兒因家暴再次離婚。大兒子因岳父被小舅子氣死，有所感觸，守候在母親身邊。大女兒患病，卻與前夫破鏡重圓，小女兒也找到了自己的幸福。兒女終於懂得了孝順，宋玉華開始積極面對生活，享受生命。
主演電影《拿摩一等》，影片講述了一對在上海打拼，面臨生活和事業困境的青年，回到老家，和家人以及發小度過了一段溫情時光的故事，歸亞蕾精彩詮釋了片中外婆這一角色，獲得2019第十五屆中美電影節“金天使”獎最佳女主角。
主演電影《蕃薯澆米》，歸亞蕾飾演的秀妹在步入人生晚年階段後，意識到自己不被家人需要，迷茫又困惑，唯有楊貴媚飾演的沒有血緣關係的老姐妹青娥能夠理解。兩人相互取暖，在經歷過一次次的坎坷之後，秀妹也開始重新去尋找生活和自身存在的意義與價值。
在古裝歷史劇《大宋宮詞》中飾演蕭太后，蕭太后在歷史上也是赫赫有名，她也是一個傳奇人物，蕭太后執政的大遼，是宋真宗（周渝民飾演）的勁敵，歸亞蕾飾演的蕭太后雖然戲份不多，但是出場很霸氣，氣場非常的強大。
她說：“很多人說我演了這麼多戲，這麼多經驗，肯定演戲很容易。其實對我來講，經驗太多反而是一種負擔，因為我想讓大家看到每次都不一樣的我。”