新型內分泌治療藥物產生的背景

上世紀40年代，科學家查爾斯·哈金斯發現，手術移除睪丸可以顯著改善前列腺癌的症狀，並且可以誘導前列腺癌消退。這一偉大的發現奠定了前列腺癌內分泌療法的基礎。查爾斯·哈金斯也因此獲得了1966年諾貝爾生理學和醫學獎。

自此之後，雄激素剝奪療法（ADT）就一直是晚期前列腺癌標準一線治療的重要組成。早期的ADT主要透過手術切除睪丸來實現，這種方法可以減少90%以上的雄激素。隨後，促性腺激素釋放激素（GnRH）類似物（如亮丙瑞林，戈舍瑞林等）出現，這類去勢藥物可以抑制促性腺激素分泌，從而阻止睪丸雄激素的產生。

雖然手術去勢和藥物去勢可以抑制睪丸激素的產生，但是腎上腺仍然可以產生少量的雄激素。同時，當癌症進入晚期，前列腺癌細胞甚至自身也可以產生少量雄激素。要阻斷這些雄激素，ADT就不靈了。此時另一種內分泌療法：雄激素受體拮抗劑，就應運而生了。

第一代雄激素受體拮抗劑，包括氟他胺、尼魯米特，比卡魯胺等，它們可以競爭性地與雄激素受體結合，從而導致雄激素無法和受體結合，進而阻斷了後續的一系列功能。在這些藥物中，比卡魯胺相對更有效，它與雄激素受體的親和力是羥基氟他胺和尼魯米特的2~4倍。

雖然第一代雄激素受體拮抗劑可以在去勢治療的基礎上，進一步抑制雄激素，但是好景不長。在某些情況下，發生突變的雄激素受體竟然會被第一代雄激素受體拮抗劑啟用，從而開啟後續一系列功能。在這種情況下，這類藥物就不再有效了。在某些患者中，當雄激素受體拮抗劑不再起作用時，僅停止藥物就可在短時間內阻止癌症的生長。 這種現象被稱為抗雄激素戒斷綜合徵。

隨著科學的發展，目前我們已經有了多款新型內分泌藥物，包括第二代雄激素受體拮抗劑，以及三相阻斷雄激素合同的新型內分泌藥物。與第一代雄激素受體拮抗劑相比，第二代藥物和靶點的親和力更強。更重要的是，即便是雄激素受體存在某些突變的情況下，也能高效地抑制受體啟用。

第二代雄激素受體拮抗劑

截止目前，美國FDA一共批准了三種第二代雄激素受體拮抗劑，包括恩雜魯胺、阿帕他胺，以及達洛魯胺。和第一代雄激素受體拮抗劑相比，第二代藥物對靶點的親和能力要高很多。也就是說，和第一代藥物相比，第二代藥物能更好地和雄激素受體結合。

此外，我們知道，在存在某些雄激素受體突變的情況下，第一代藥物會從拮抗劑變身為激動劑。簡單說來就是雄激素受體突變的情況下，原來用來堵鎖孔的假鑰匙，可能會變成真鑰匙，像雄激素一樣開啟後續的功能。在這種情況，第一代藥物不但療效大打折扣，而且還有可能助推前列腺癌的生長。

第二代藥物就在很大程度上解決了這個問題，在存在某些雄激素受體突變的情況下，第二代雄激素受體拮抗劑仍然可以作為純拮抗劑，而不會像第一代藥物一樣，變身為激動劑。

恩雜魯胺是第一款上市的第二代雄激素受體拮抗劑。2012年，恩雜魯胺被美國FDA批准上市，用於治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌。

在化療復發的患者中，恩雜魯胺對比安慰劑，能夠將患者的總生存期從13.6個月提高到18.4個月。而在未接受化療的一線治療中，恩雜魯胺對比安慰劑，能將患者的影像學無進展生存率從14%提升到65%。此外，PROSPER 試驗的結果還讓恩雜魯胺獲得了非轉移性去勢抵抗性前列腺癌的適應症。

雖然恩雜魯胺治療耐受性良好，但是高劑量的恩雜魯胺有可能提高癲癇發生的風險。對比恩雜魯胺，阿帕他胺在中樞神經系統的藥物濃度低四倍，這提示阿帕他胺更不容易穿過血腦屏障，因此可能具有更低的癲癇發生風險。

在SPARTAN試驗中， 對比安慰劑，阿帕他胺可以將非轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者的無轉移生存期從16.2個月增加到40.5個月，阿帕他胺使高轉移風險患者的遠處轉移或死亡風險降低了72%。基於這項資料，美國FDA在2018年批准阿帕他胺用於非轉移性去勢抵抗性前列腺癌。2019年9月6日，阿帕他胺正式獲得中國國家藥品監督管理局批准上市，成為國內首個治療非轉移性去勢抵抗性前列腺癌的藥物。

在2020年的ASCO年會上，阿帕他胺SPARTAN III期研究最新資料公佈。結果顯示，與安慰劑相比， 阿帕他胺可以顯著提高患者總生存期。兩組患者中位總生存期分別為73.9個月和 59.9個月。

此外，TITAN研究顯示，阿帕他胺+ADT治療能夠顯著延長內分泌治療敏感性轉移性前列腺癌患者的總生存期，降低33%的死亡風險，並將影像學進展或死亡風險降低52%，同時安全性良好 。

2020年8月14日，阿帕他胺獲中國國家藥品監督管理局上市批准，用於治療內分泌治療敏感性轉移性前列腺癌。

三相阻斷雄激素合成的新型內分泌療法

我們知道，雖然去勢治療可以最大限度地減少雄激素的分泌，進而延緩前列腺癌的疾病進展，但是隨著疾病的發展，我們會遇到新的麻煩。比如，在疾病晚期，前列腺癌組織會自己產生雄激素，自給自足。這時候就需要新的治療策略。

在雄激素的合成過程中，有一種酶發揮著重要的作用，它就是CYP17酶。如果我們抑制了這種酶，雄激素就無法正常合成。沒有雄激素的供應，前列腺癌的養料也就中斷了。這就是雄激素合成抑制劑的作用原理。

雄激素合成抑制劑可以同時抑制睪丸、腎上腺以及癌細胞產生的雄激素，因此也被成為三相阻斷的新型內分泌療法。

2011年，美國FDA批准醋酸阿位元龍用於轉移性去勢抵抗性前列腺癌的治療。醋酸阿位元龍是首個被批准上市的前列腺癌新型內分泌療法，也是目前唯一一款上市的雄激素合成抑制劑。2015年，醋酸阿位元龍獲批在中國上市，用於治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌。

2018年，美國FDA進一步批准醋酸阿位元龍用於治療高危轉移性內分泌治療敏感性前列腺癌。同年，這一適應症也在中國獲批。

三項阻斷雄激素合成的新型內分泌療法給晚期前列腺癌的治療格局帶來重大的變化。三期臨床試驗資料顯示，對於曾經接受過化療的轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者， 阿位元龍+潑尼松對比安慰劑+潑尼松，可以將患者的中位總生存期從11.2個月，提升到15.8 個月。阿位元龍組在影像學進展，PSA下降程度，以及疼痛緩解方面也有所改善。

化療前使用阿位元龍， 患者的獲益也很顯著。三期臨床試驗資料顯示，對於未使用過化療的患者，阿位元龍+潑尼 松對比安慰劑+潑尼松，可以將患者中位總生存期從30.3個月，提升到34.7個月。中國真實世界研究的資料也顯示，越早使用阿位元龍，PSA應答率越高。

對於轉移性內分泌治療敏感性前列腺癌， LATITUDE研究顯示，ADT+醋酸阿位元龍+潑尼松治療，可以顯著延長高危患者的生存期， 中位生存期可以達到53.5個月。而單純ADT治療的中位生存期只有36.5個月。ADT+醋酸 阿位元龍+潑尼松治療將患者的死亡風險降低了34%。

同時，ADT+醋酸阿位元龍+潑尼松治療，還可以顯著延長高危患者的影像學無進展生存期至33個月，而單純ADT治療的中位影像學無進展生存期只有14.8個月。