2） 健康細胞

NFE2L2透過NFE2L2中兩個高度保守的結構域DLG和ETGE與接頭蛋白KEAP1結合。氧化應激ROS可抑制NFE2L2的降解。積聚的NFE2L2可入核促進抗氧化基因的表達（HO1，NQO1，GST，GCLM等）。

3）腫瘤細胞

KEAP1-NFE2L2訊號異常啟用；KEAP1和NFE2L2通常不同時突變；KEAP1-NFE2L2複合物相關的突變在肺腺癌中約23%，肺鱗癌約34%；放療、化療耐藥（與抗氧化的機制有關，比如HO1、NQO1、GCLM等基因的過表達）

4）臨床研究

KEAP1-NFE2L2突變與化療、放療、靶向治療、ICI治療預後不佳相關；但是在ICI治療的研究中，KEAP1-NFE2L2突變患者使用ICI同樣優於化療。

5）關於KEAP1-NFE2L2突變正在進行的臨床研究（見上圖）

TAK-288，mTORC1/2抑制劑，在體外試驗中有效，目前正在進行II期臨床研究；CB-839，谷氨醯胺酶抑制劑，目前正在進行II期臨床研究；

個人理解：

1）通常細胞內stress以及ROS和AMPK啟用有關，AMPK抑制mTOR訊號通路，而mTOR訊號在許多研究報道中促進腫瘤進展，因此TAK-288是出於該機制考慮的用藥。但是同類mTOR抑制劑雷帕黴素和依維莫司效果不佳。個人猜測，mTOR抑制似乎不會那麼給力，mTOR訊號與KEAP1-NEF2L2的抗氧化引起的效應似乎有幾個環節的距離。

2）CB-839，谷氨醯胺酶抑制劑。谷氨醯胺與腫瘤供能（TCA迴圈中的α-KG）和ROS調節有關，看起來與前文KEAP1-NEF2L2的抗氧化相關機制更加直接對口。

3）當然，以上都是個人覺得，需要考慮的問題還有很多，比如不良反應，畢竟mTOR、谷氨醯胺代謝、ROS這些都是對細胞功能影響很多的東西；理論最終還是需要實踐來證明。