吳家睿攝於重慶某公園
導 讀
“精確醫學”（Precision Medicine）是當前國內學術界和醫學界的熱點話題。但是，很少有人去關注“精確醫學”緣起之初衷——制定疾病分類新標準。筆者對此進行了討論：為什麼美國研究人員把制定這種標準作為精確醫學的戰略目標，以及如何實現這個目標。
工業界有一句流傳甚廣的話，“一流企業定標準、二流企業做品牌、三流企業賣技術”。這句話同樣適用於其他領域，包括醫學領域。可以這樣認為，現代醫學與傳統醫學的一個最基本區別就是標準：現代醫學建立在臨床指南等儘可能客觀的標準之上，從而可以評判、可以遵循；而傳統醫學則建立在主觀的個體經驗之上，難以研究、難以推廣。醫學領域當前廣為流行的“精確醫學”（Precision Medicine）之初衷，就是要制定疾病分類的新標準。
國際疾病分類標準的過去與現在
疾病分類標準（Taxonomy of Diseases）是醫學領域最重要的標準。早在1763年，提出生物學分類標準“雙命名法”的瑞典植物學家林奈（C. Linnaeus）就發表了關於疾病的第一個科學分類論著。1900年，在巴黎召開了由法國統計學家伯蒂隆（J. Bertillon）主持的第一次國際死因分類修訂會議，併發布了指導世界各國對疾病和死亡情況進行管理的國際分類標準——《國際死亡原因分類法》；該標準也被稱為《疾病和有關健康問題的國際統計分類》(International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems，簡稱ICD)的第一版。1946年，世界衛生組織接管了國際疾病分類標準的制定，逐步將侷限於死亡原因的分類體系擴大為覆蓋面廣泛的疾病分類體系，並將其用於醫療衛生領域的各個方面。該分類標準的第十次修訂本“ICD-10”於1990年正式釋出，成為目前國際醫療衛生領域被廣泛使用的基本標準。我國於1981年成立世界衛生組織疾病分類合作中心，開始了推廣應用國際疾病分類標準工作；國家技術監督局於1993年釋出了基於ICD-9的“疾病分類與程式碼”國家標準。
ICD 不僅是醫療機構建立疾病診斷標準的基礎，而且是公共衛生組織統計發病率的標準，還是醫療保險行業支付醫療賠償的依據。世界衛生組織在推廣運用ICD-10的過程中，建立了更為全面的疾病和健康分類系統，即“國際分類家族”（Family of International Classification），以覆蓋在疾病和損傷以外不斷髮展的健康衛生領域，其中不僅有ICD-10和“健康干預國際分類”等核心分類標準，還有相關的分類標準如“初級醫療國際分類”和“損傷外部原因國際分類”，以及衍生的專科分類標準如“ICD-腫瘤學專輯”和“ICD-精神和行為障礙”等。ICD疾病分類的主要原則是，把一般性或全身性疾病與侷限於某器官或某解剖部位的區域性性疾病區分開；其疾病分類的主要基礎是，病因學、病理學，組織形態學、解剖學等；以病因為主、解剖部位和病變組織形態等為輔。
早期的ICD版本由於對疾病的生物學基礎沒有足夠的瞭解，在很大程度上沒有反映出疾病之間的真實關係。例如，因為缺乏疾病的病原體理論，狂犬病只是根據其早期症狀出現腦功能障礙被定為精神障礙性疾病；而由於人體代謝知識的貧乏，沒有區分1型和2型糖尿病，並把內分泌疾病歸類到一般性疾病中[1]。隨著生命科學的進步以及醫學檢測技術的發展，當前的ICD版本顯然有了更為科學、更為合理的分類標準。但是，現行的疾病分類標準依然沒有跟上分子生物學和生物學大資料快速發展的步伐，“今天的分類系統主要是基於可以檢測的‘體徵和症狀’，如乳房腫塊或高血糖；以及對組織或細胞的描述；通常不能明確導致疾病的分子通路或給出治療的靶標”[1]。此外，“疾病分類在過去一直依賴於等級結構；在這種結構中，各種疾病被相繼分為不同的種類和亞類。這種僵化的組織結構難以描述疾病之間以及疾病與各種致病因素之間的複雜相互關係”[1]。
世界衛生組織目前正在進行ICD的第11次修訂，並計劃於2018年公佈修訂版。但是，在美國的研究者看來，目前使用的疾病分類系統的特性限制了自身資訊的容量和可用性，其基本分類結構阻礙了整合基礎知識的能力；需要抓住當前疾病分類法錯失的機遇，構建一個全新的分類標準（New Taxonomy）。為此，美國科學院下屬的諮詢機構“國家研究理事會”（National Research Council）在2011年提出了一個關於制定疾病分類新標準的戰略研究報告：《邁向精確醫學——構建生物醫學研究的知識網路和新的疾病分類法》（以下簡稱“邁向精確醫學”報告）[1]。
透過構建疾病分類新標準實現精確醫學
2015年初，“精確醫學”一詞在當時的美國總統奧巴馬的倡導下在世界範圍內迅速走紅，並演化為當前醫學領域的一個新潮流。但是，很少有人關注提出精確醫學理念並系統地進行了分析和闡述的“始作俑者”——發表於2011年的“邁向精確醫學”報告。這份報告的誕生是源於這樣一個目的：構建國際疾病分類新標準。我們不僅從報告的標題就可以清楚地看到這個目的，而且還可以看到，負責寫作這個報告的專家委員會被稱為“構建一個發展疾病分類新標準之框架的委員會”（Committee on a Framework for Developing a New Taxonomy of Disease）；並在該報告摘要的第一句話中明確寫道，“該委員會的任務是探索建立‘一個基於分子生物學的人類疾病分類新標準’的可行性和用途，併為此構建一個可能的框架”[1]。
這份長達一百多頁的報告從頭到尾，始終圍繞著其戰略目標——“構建國際疾病分類新標準”進行分析和討論。該報告在其摘要中共用了6個小標題進行總結；而我們從這些小標題中就可以清楚地看到作者的基本想法：（1）新分類標準將導致更好的健康保健；（2）將疾病分類標準進行現代化恰逢其時；（3）新的疾病分類標準應當與時俱進；（4）一個關於疾病的知識網路將使得分類新標準得以實現；（5）基於群體研究的新模式將推動疾病知識網路和分類新標準的發展；（6）資源的重新定位將有助於疾病知識網路的發展。作者進而指出：“本報告建議的疾病知識網路和分類新標準帶來的主要收益，就被稱之為‘精確醫學’”[1]。也就是說，一旦建立了疾病分類新標準，就能夠實現精確醫學。（關於精確醫學的詳細介紹和分析可參見筆者的文章“精確醫學的特徵”[2]）
該報告認為，疾病知識網路是構建新的疾病分類標準的基礎，“構造一個統一和整合了基礎的、臨床的、社會的和行為的資訊的知識網路將有助於建立一個新的分類系統”，而“這樣構建的疾病知識網路將有助於促進一個更加依賴分子資訊的分類法的發展”[1]。在報告的作者看來，之所以要把新的疾病分類系統建立在疾病知識網路之上，正是因為這種疾病知識網路能夠揭示影響個體健康狀態的各種因子之間的複雜關係或者不同疾病之間內在的聯絡，從而使得新分類系統能夠用來改進疾病的診斷和治療。作者用了兩個例子來進行闡明，“例如，這種‘新分類系統’可以針對肌肉萎縮症患者的特定基因突變制定更專門的診斷和靶向治療。再如，這種‘新分類系統’可以為有著明顯臨床症狀差異但卻擁有相同遺傳致病機制的患者提供同樣的靶向治療”[1]。
基於新疾病分類標準提出的原則，研究者提出了與隨機對照試驗（Randomized Clinical Trials, RCT）很不一樣的臨床研究策略，即依據患者的基因突變等分子層面的資訊來設計不同的臨床研究方案。RCT是當今藥物研發和臨床研究的“金標準”，其核心是透過一系列入選標準選取儘可能均一化（Homogeneous）的受試人群，並對受試人群進行實驗組和對照組的隨機分配。2014年，美國癌症研究學會提出了兩種以患者為中心的新型臨床試驗，“籃型試驗”（Basket Trial）和“傘型試驗”（Umbrella Trial）。“籃型試驗”是根據患者特定的靶標分子或分子標誌物來選擇受試樣本，而不考慮患者的病變組織或解剖形態等臨床資訊；例如，把帶有相同基因突變的不同型別癌症患者放在一起給予同一種藥物治療。“傘型試驗”是把單一型別疾病中帶有不同分子特徵的患者集中起來並用不同的藥物進行治療；例如，把具有不同驅動基因KRAS、EGFR、ALK的非小細胞肺癌患者放在一起，然後根據不同的靶基因給予不同的靶向藥物[3]。
腫瘤藥物的“籃型試驗”最近已經有了明顯的進展。2017年5月，美國食品與藥品管理局首次批准了一個依照特定生物標誌物的抗腫瘤藥物的適應症。具體來說，美國FDA先前批准過默沙東製藥公司的一款新藥KEYTRUDA（pembrolizumab），用於治療轉移性黑色素瘤；這次FDA批准該藥可以用於更多型別的實體瘤，其適應症的依據是兩個“生物標誌物”，高度微衛星不穩定性（Microsatellite instability-high，MSI-H）或錯配修復缺陷（Mismatch repair deficient，dMMR）。換句話說，只要患者的腫瘤上攜帶這兩個生物標誌物中的一個，不論罹患的是身體哪個部位的實體瘤，都可以採用該藥進行治療。這個成果正是源於該藥物的“籃型試驗”。 2017年6月，在美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上公佈了一項“籃型試驗”結果，涉及攜帶原肌球蛋白受體激酶（Tropomyosin receptor kinase，TRK）基因融合突變的小分子抑制劑Larotrectinib。該藥在試驗納入的所有55例患者中總體有效率ORR達到78%，完全緩解率CR達到13%，部分緩解率PR達到64%；這些患者涉及到13種不同的實體瘤型別，但都有一個共同的靶標分子——TRK基因的融合。人們預計，該藥有可能成為第一個透過“籃型試驗”獲批的靶向藥物。
“邁向精確醫學”報告發表至今已經7年了，“精準醫學”在國內已經成為一個時髦術語，相關的研究機構和研究專案也如雨後春筍般紛紛冒出；但是，幾乎無人關注疾病分類標準問題。與之相反，美國的研究者則正在按照該戰略報告提出的方向，一步一步地向新的疾病分類標準邁進。2017年8月，《自然-遺傳學》雜誌發表了一篇美國研究者關於疾病分類新標準的研究論文。在這項研究工作中，研究者系統地分析了超過美國人口三分之一的保險理賠資料，從中選擇了近13萬個美國家庭的48萬多人，然後利用這些人的資料評估了149種疾病的遺傳和家庭環境型別；研究者進而從這些疾病分析中選擇了29種疾病，並進行了這些疾病兩兩之間的遺傳和環境的相關性分析，最終建立了一個與ICD-9標準差別很大的新的疾病分類標準；例如，被傳統方法歸類為中樞神經系統疾病的偏頭痛與腸易激綜合症有著最強的遺傳相關性；而傳統方法歸類為迴圈系統疾病的高血壓與1型糖尿病也有著很強的遺傳相關性[4]。這種遺傳相似性意味著，對前一種疾病有效的藥物對後一種疾病或許同樣有效。
在“邁向精確醫學”報告的作者看來，“透過疾病知識網路建立並完善的‘新分類標準’，不論是用來更好地實現對ICD分類標準的修訂，或者是發展成為一個與ICD及其它分類標準並存的分類標準，……在這兩種情況下，這個建立在疾病知識網路基礎上的新分類標準的根本目的都是一樣的，即顯著提升用於生物醫學的各種資訊的質量與數量，從而更好地發現致病機制、改進疾病的分類及改善醫療護理”[1]。這段話清楚地表明瞭美國研究人員為什麼把疾病分類新標準視為實現精確醫學的必由之路。
透過構建疾病分類新標準引領世界醫療衛生領域的話語權
隨著科學技術對經濟變革、社會發展乃至文明程序有著越來越大的作用，制定科技發展戰略就成為了當今世界各國政府管理者和科技專家的頭等大事。在生命科學領域，由於“人類基因組計劃”的提出和成功實施，生物醫學發展戰略已經成為21世紀科技發展戰略中一個重要的組成部分。“邁向精確醫學”報告是當前國際醫療衛生領域一個非常重要的戰略規劃。在筆者看來，這份報告很好地反映出真正的戰略思維特徵，值得當前眾多“智庫”和各類“戰略專家”認真學習。
首先，這份報告具備了高度的戰略洞察力，表現出對形勢的理解和全域性的把握。隨著2003年4月美國等六國政府聯合宣佈人類基因組計劃完成，生命科學進入了一個以資料密集型研究和組學大資料迅猛增長為特徵的後基因組時代。美國2008年啟動的“千人基因組計劃”將個體基因組可能的應用推上了生物醫學的“舞臺”；目前國際上涉及個體基因組序列的資料已達到百萬人級的規模。此外，美國國立衛生研究院（NIH）在2006年牽頭啟動了國際癌症基因組專案“癌症基因組圖集”（The Cancer Genome Atlas，TCGA），涉及到數萬名患者的50種不同型別的腫瘤樣本分析，目前已經產生了高達20PB（1 PB = 1015 Byte）的腫瘤基因組資料。顯然，“邁向精確醫學”報告對這個生命科學的發展動向看得很清楚；其作者在報告的摘要中就明確指出：“開展本項研究的動機在於，與人體有關的分子資料正在爆發性的增長，尤其是那些與患者個體相關的分子資料；由此帶來了巨大的、尚未被開發的機會，即如何利用這些分子資料改善人類的健康狀況”[1]。
這種戰略洞察力還表現在對關鍵的戰略性問題的認識。生命科學在過去幾十年間的快速發展並沒有給健康醫學帶來相應的進步，基礎研究與臨床研究之間依然隔著一條鴻溝。為此，美國NIH 於2003年制定了以推進轉化型研究（Translational Research）為其主要目標的國立衛生研究院路線圖（NIH Roadmap），倡導“從實驗室到病床”（From Bench to Bedside）的轉化醫學[5]。儘管這種轉化型研究策略取得了一定的成效，但基礎研究與臨床研究之間的鴻溝仍然存在；2017年9月，美國國會的一個專門委員會明確質疑NIH的轉化型研究專案，決定暫緩該專案的撥款[6]。“邁向精確醫學”報告的作者對這個問題也同樣看得很清楚，“事實上，知道ICD分類法的基礎研究人員很少，而能夠以某種方式應用這種分類法的就更少。健康領域有兩大利益共同體，一個以生物醫學研究者、生物技術和製藥行業為代表，另一個以臨床醫師、醫療機構及其資助人為代表，但卻廣泛被認為彼此間沒有關聯，各自有著不同的利益和目標，因而對分類學的需求也不一致。這種誤解是很不幸的”[1]。
一份好的戰略報告，不僅要發現關鍵問題，還要提出解決問題的思路和主要舉措，即要擁有“綱舉目張”的戰略謀劃力。這種戰略謀劃力不是去關注個別的技術或者區域性的目標，而是去確定能夠影響全域性和實現戰略目標的核心任務和關鍵措施。“邁向精確醫學”報告不僅確定了透過“構建疾病知識網路”來實現其戰略目標“疾病分類新標準”的總體思路，而且還提出了相應的戰略舉措：即利用當前興起的組學等資料密集型生物學，透過大資料的整合與共享策略來落實其戰略思路，“知識網路的建立及其在研究和臨床上的應用，都取決於是否有可供利用的大型資料庫；這些資料庫充分整合了人類疾病的各種知識，並以層級的形式組織起來。這些資料庫將奠定分類新標準的基礎”[1]。
在該報告的作者看來，這種生物學資料庫的核心是要構建以“個體為中心”（Individual-centric）的資料共享平臺，將個體從分子到表型的各種生理和病理資料完整地收集到一起，用來構造個體的疾病知識網路。這種以“個體為中心”的生物學資料庫不同於傳統的生物學資料庫，後者通常是按照其特定的資料型別彙集了來自成千上萬個體的同類型資料；而來自同一個人的不同種類資料通常會被分配到相應的資料庫中。該報告的作者明確指出了傳統資料庫存在的問題，“如果在個體健康和疾病調查的一開始，就把其相關的分子組學資料、個體涉及環境和健康史等方面的資料從個體中分離出來，個體不可或缺的資訊就會丟失”[1]。從某種意義上說，傳統的生物學資料庫與循證醫學都是建立在群體樣本和統計學的基礎之上，是典型的非個體化研究模式。而精確醫學的戰略目標是要實現個體化健康維護和個體精確診療，顯然不能依靠傳統的資料庫。因此，發展以“個體為中心”的生物學資料庫就必然成為實現精確醫學戰略目標的核心任務。
明代兵家尹賓商在其軍事著作《白蒿子兵》中指出，“自古不謀萬世者,不足謀一時;不謀全域性者,不足謀一域”。也就是說，一個好的軍事戰略家要謀取的是影響深遠的全域性性效果，而不拘泥於一時或一地之得失。這就是戰略思維的第三個特徵——戰略影響力，既包含了時間維度的影響力，也包含了空間維度的影響力。
“邁向精確醫學”報告所策劃的不是一個短期行為，而是一項持續數十年的長期任務：“研發一個資訊共享平臺、疾病知識網路和一個分類新標準需要長遠考慮。從某種意義上說，這種挑戰與建造歐洲的大教堂一樣，一代人開啟了這項工作，下一代人才能完成它”[1]。更重要的是，一旦這個戰略目標得到實現，對健康醫學的影響將是長期的，它將徹底改變現行的疾病分類，並使以個體化診斷和治療為特點的精確醫學成為可能，從而“不僅能將目前生物醫學研究的能力提高到一個嶄新的水平，而且在未來相當長的時間裡，將給臨床醫學水平帶來難以估量地改進”[1]。
“邁向精確醫學”報告所關注的戰略效果不在於治癒具體的疾病或者發展某種技術，甚至不侷限於醫療衛生領域。該報告的作者認為，這種建立在疾病知識網路基礎上的新分類標準，不僅推動基於大樣本統計性研究的循證醫學向基於生物醫學大資料的個體化精確醫學的方向邁進，而且能夠顯著提升對人體的生理和病理調控機制方面的生物醫學研究。該報告的作者進一步強調：“本委員會提出的這些觀點和建議其含義已經遠遠超出了疾病分類科學的範疇，對幾乎所有從事生物醫學研究和醫療衛生的企業及其利益相關者都有著極大的影響”[1]。
筆者認為，“邁向精確醫學”報告所謀劃的是現代醫學史上最重要的變革。現代醫學是在抗擊傳染病過程中發展起來的，重點關注疾病的診斷與治療。隨著腫瘤、糖尿病等慢性病成為當前威脅人類健康的主要疾病，研究人員和醫學工作者已經意識到了需要將抗擊慢性病的“關口前移”，重點關注疾病前期或亞健康狀態的早期監測和早期干預。精確醫學的提出就是要推進這個戰略轉變的實現。為此，該報告特別設計了一個“百萬美國人基因組先導專案”（Million American Genomes Initiative, MAGI）。2015年9月，美國NIH在這個先導專案構思的基礎上正式釋出了“精確醫學先導佇列專案”（The Precision Medicine Initiative Cohort Program，PMI-CP）的實施方案，“精確醫學先導佇列專案將建立100萬或以上的美國志願者研究佇列，從而構成拓展我們關於精確醫學知識的研究平臺，並在許多年之後造福於美國人民”[7]。需要注意的是，這個實施方案發布一年之後，NIH將“精確醫學先導佇列專案”的名稱更改為“全民健康研究專案”（All of Us Research Program）。NIH在詮釋其更名理由時強調，由百萬志願者提供的健康資訊將成為該專案的基準資料，用於幫助研究人員探索如何防治疾病；這些健康資訊資料將對所有人開放，而每個人也都能夠從中獲益。
綜上所述，“邁向精確醫學”報告系統地提出了構建疾病分類新標準的發展戰略，希望透過這種疾病分類新標準的建立來實現“精確醫學”，從而為國際健康科學領域開闢一條全新的維護人類健康之路。
[1] National Research Council. Toward precision medicine: building a knowledge network for biomedical research and a new taxonomy of disease.2011,http://www.nap.edu/catalog/13284/
[2] 吳家睿.精確醫學的主要特徵. 醫學與哲學. 2016,37(8A):1-7.
[3]Andrew V, Piantadosi BS, Hollingsworth SJ. Patient-centric trials for therapeutic development in precision oncology. Nature, 2015, 526(7573):361-370.
[4] Wang K, Gaitsch H, Poon H, et al. Classification of common human diseases derived from shared genetic and environmental determinants. Nature Genetics, 2017, 49(9):1319-1325
[5] Kaiser J. Senate panel blocks NIH from revising translational research awards.http://www.sciencemag.org/news/2017/09/senate-panel-blocks-nih-revising-translational-research-awards
[6] 吳家睿.通向生命科學未來的路線圖.科學.2004,56(1):24-26.
[7] Precision Medicine Initiative (PMI) Working Group. The Precision medicine initiative cohort program – building a research foundation for 21st century medicine. 2015, https://www.nih.gov/sites/default/files/research-training/initiatives/pmi/pmi-working-group-report-20150917-2.pdf