轉自《腫瘤瞭望》
1、Publication Number：PD2-04——MONALEESA-7研究更新（OS）Updated overall survival (OS) results from the phase III MONALEESA-7 trial of pre- or perimenopausal patients with hormone receptor positive/human epidermal growth factor receptor 2 negative (HR+/HER2-) advanced breast cancer (ABC) treated with endocrine therapy (ET) ± ribociclib
研究簡介
MONALEESA-7（NCT02278120）旨在觀察HR+/HER2-絕經前或圍絕經期晚期乳腺癌患者CDK4/6抑制劑（Ribociclib）聯合內分泌治療與單純內分泌治療的療效及安全性。該研究入組672例HR+/HER2-絕經前或圍絕經期晚期乳腺癌患者，按1：1隨機接受Ribociclib或安慰劑+戈舍瑞林+NSAI（來曲唑或阿那曲唑）/他莫昔芬，允許在（新）輔助治療中接受內分泌治療或在晚期疾病中接受≤1線化療。
2019年發表在《新英格蘭醫學雜誌》結果顯示，在內分泌治療基礎上加用Ribociclib與單純內分泌治療相比總生存期（OS）顯著改善，聯合組中位OS未達到，單純內分泌治療組為40.9月，降低29%絕經前或圍絕經期晚期乳腺癌患者死亡風險，HR=0.71（95%CI：0.54～0.95；P=0.00973）。
今年SABCS公佈更新OS資料，還評估治療進展後的研究終點無進展生存期2（PFS2），至首次化療時間和無化療生存期。截止至2020年6月29日，在上次報告隨訪時間增加20個月的基礎上，中位隨訪時間達53.5月，Ribociclib聯合內分泌治療組與安慰劑聯合內分泌治療組相比仍具有OS獲益，中位OS分別為58.7月和48.0月（HR=0.76，95%CI：0.61～0.96）。
在接受NSAI患者中，Ribociclib聯合NSAI相對於安慰劑聯合NSAI觀察到相似的OS獲益，中位OS分別為58.7月vs 47.7月（HR 0.80，95%CI：0.62～1.04）。亞組分析顯示生存獲益與ITT人群一致。在停止治療患者中，Ribociclib聯合內分泌治療組與安慰劑聯合內分泌治療組分別有77.3%和78.1%接受後續抗腫瘤治療，12.9%和26.1%患者後續接受CDK4/6抑制劑治療。
ITT人群中，Ribociclib聯合內分泌治療組與安慰劑聯合內分泌治療組中位至首次化療時間分別為50.9月和36.8月（HR=0.694，95%CI：0.556～0.867），中位無化療生存期分別為42.4月和26.4月（HR=0.666，95%CI：0.550～0.808）。後線治療PFS2分別為44.2月和31.0月（HR=0.683，95%CI：0.560～0.834）。
專家點評
MONALEESA-7是全球第一個大型隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗，比較CDK4/6抑制劑（Ribociclib）聯合內分泌治療與單純內分泌治療在絕經前或圍絕經期患者的療效及安全性。既往研究結果顯示，在卵巢功能抑制聯合內分泌治療基礎上加用Ribociclib與單純內分泌治療比較，主要終點PFS顯著獲益，聯合組中位PFS達到23.8月，高於單純內分泌治療組13.0月（HR=0.553；95%CI：0.441～0.694；P＜0.0001）。2019年《新英格蘭醫學雜誌》進一步報道OS結果，聯合組中位OS未達到，單純內分泌組為40.9月（HR=0.71；95%CI：0.54～0.95；P=0.00973），P值具有統計學差異。隨著隨訪時間的延長，已經達到中位OS觀察終點，仍可以看到CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療的OS獲益，聯合組中位OS達到58.7月，相較於單純內分泌組（48.0月）延長10.7月（HR=0.76，95%CI：0.61～0.96）。
這項研究給予臨床的啟示：第一，對於生物學行為、對治療反應與絕經後人群並不相同的絕經前或圍絕經期HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，透過卵巢功能抑制的方法，可以接受與絕經後患者相同的推薦優選治療方案，同時發現這部分患者接受CDK4/6抑制劑治療的獲益幅度優於絕經後人群。第二，CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療推遲絕經前或圍絕經期HR+/HER2-晚期乳腺癌至首次化療時間和無化療生存期，中位時間分別為50.9月和42.4月。提示對於絕經前或圍絕經期HR+/HER2-晚期乳腺癌，更適合於接受CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療，而延遲化療，不僅帶來總生存的延長，還可以進一步提高患者的生活質量。
2、Publication Number：PD2-07——BYLieve研究更新（佇列B）
Alpelisib + letrozole in patients with PIK3CA-mutated, hormone-receptor positive (HR+), human epidermal growth factor receptor-2-negative (HER2-) advanced breast cancer (ABC) previously treated with a cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor (CDK4/6i) + fulvestrant: BYLieve study results
研究簡介
BYLieve（NCT03056755）是一項正在進行的多中心、開放標籤、3佇列、非對照Ⅱ期臨床研究，旨在評估Alpelisib+氟維司群或芳香化酶抑制劑（AI）治療伴有PIK3CA突變且既往接受CDK4/6抑制劑出現疾病進展HR+/HER2-晚期乳腺癌的臨床研究。所有患者分為3個佇列，分別為佇列A：既往接受CDK4/6抑制劑聯合AI組；佇列B：CDK4/6抑制劑聯合氟維司群組；佇列C：系統化療或內分泌治療組（目前正在隨訪中），每個佇列至少招募112例經中心實驗室確認PIK3CA突變患者。主要終點是根據RECIST1.1評價標準，在6個月時存活且無疾病進展患者比例，對每個佇列分別進行評估，如果95%CI下限＞30%則為達到主要研究終點。
時隔7個月，在今年SABCS大會上進一步報告佇列B研究結果，對於CDK4/6抑制劑聯合氟維司群治療出現耐藥且伴有PIK3CA突變的晚期乳腺癌患者，接受Alpelisib聯合來曲唑治療的療效評價。共入組126例先前接受CDK4/6抑制劑聯合氟維司群治療患者，115例患者經中心實驗室確認存在PIK3CA突變，其中58例（46.0%）患者接受過≥2線晚期治療，103例（81.7%）患者既往AI治療失敗。中位隨訪時間為15月，研究達到佇列B主要終點，6個月時無疾病進展患者比例為46.1%（95%CI：36.8%～55.6%），中位PFS為5.7月（95%CI：4.5～7.2）。
最常見的全等級AE（≥25%）為腹瀉（67.5%），高血糖（63.5%），噁心（54.8%），食慾下降（44.4%），口腔炎（34.1%），疲勞（31.0%），皮疹（31.0%）和嘔吐（24.6%）。最常見的≥3級不良事件包括高血糖（25.4%），皮疹（9.5%）和斑丘疹（7.9%）。導致停藥的不良事件發生率為14.3%（n=18）；導致停藥的最常見AE是皮疹（4例患者，佔3.2%，包括斑丘疹），疲勞和腹瀉（3例患者，各佔2.4%）。
專家點評
約40%HR+/HER2-晚期乳腺癌患者會發生PIK3CA突變，可能導致內分泌治療耐藥。PI3K抑制劑是繼mTOR抑制劑、CDK4/6抑制劑上市後第三大應用於HR+/HER2-晚期乳腺癌的靶向治療藥物。SOLAR-1研究已經證實PI3Kα選擇性抑制劑Alpelisib聯合氟維司群可以延長AI耐藥的PIK3CA突變HR+/HER2-晚期乳腺癌PFS，且在既往接受過CDK4/6抑制劑治療後出現PIK3CA突變的患者中應用PI3K抑制劑有獲益趨勢。BYLieve研究是一項探討伴有PIK3CA突變且既往CDK4/6抑制劑耐藥人群后線治療方案選擇的3佇列、非對照Ⅱ期臨床研究。佇列A的研究結果告訴我們，伴有PIK3CA突變的晚期乳腺癌先前接受CDK4/6抑制劑聯合AI進展後，選擇Alpelisib聯合氟維司群治療有效。目前公佈的佇列B結果提示，對於先前接受CDK4/6抑制劑聯合氟維司群進展伴有PIK3CA突變的患者，Alpelisib聯合來曲唑治療仍然有效，6個月時無疾病進展患者比例為46.1%，中位PFS為5.7月。
基於BYLieve研究結果給予臨床提示：第一，多項臨床指南推薦CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療成為HR+/HER2-乳腺癌晚期一線標準治療，在疾病出現進展後晚期二線治療應首先檢測是否存在PIK3CA突變，對於出現突變且適合應用內分泌治療的患者選用PI3K抑制劑聯合內分泌治療是優選治療策略。第二，Alpelisib不良反應與已知不良反應相一致，值得我們關注的是，腹瀉、高血糖等不良反應發生比例較高，如何提高患者的耐受性和依從性從而保證療效持續成為下一步關注的方向。