起源於腦實質內的惡性腫瘤呈瀰漫性生長,並影響和侵襲周圍正常的腦組織。手術常難以徹底切除此類腫瘤,術後放療對此類腫瘤的療效也欠佳,化療是提高此類腫瘤患者生存期和生存質量的必然選擇。為了解惡性腦腫瘤治療的現狀及發展趨勢,筆者近日採訪了第四軍醫大學西京醫院神經外科主任章翔教授。
章翔教授首先介紹,星形細胞瘤是最常見的腦腫瘤。根據2000年世界衛生組織(WHO)制定的腦腫瘤分類標準,可將星形細胞瘤分為毛細胞型星形細胞瘤(Ⅰ級)、瀰漫性星形細胞瘤(Ⅱ級)、間變性星形細胞瘤(Ⅲ級)和膠質母細胞瘤(Ⅳ級)。後3種類型的腫瘤常見於成年人的大腦半球,常瀰漫性侵入周圍或遠隔部位的腦組織,並具有惡性演進的特徵。
瀰漫性星形細胞瘤多發生於中、青年人,80%的患者臨床表現為部分或全身性的癲癇發作。此類腫瘤的治療方法有手術、放療和化療。有學者認為,腫瘤組織及腫瘤周圍腦組織的大範圍切除,有助於提高患者的生存率,而術後放療可進一步殺滅殘存瘤細胞。然而,最近一項前瞻性研究表明,雖然術後早期放療有助於延緩該腫瘤的發展,但與腫瘤復發後再行放療相比較,患者的總體生存期並無明顯改善。迄今為止,這類腫瘤患者並無早期應用化療的指徵。
間變性星形細胞瘤和膠質母細胞瘤是最常見的膠質瘤,即通常人們所說的惡性膠質瘤。如今,對其治療的標準方法為手術+放療+化療。有研究表明,接受手術+術後放療後,惡性膠質瘤患者的中位生存期為9~10個月。為提高患者的生存期,國外有研究者較全面地評估了輔助化療對患者的生存期和腫瘤復發的影響(評估依據來自於12項隨機對照研究,涉及3004名患者),結果表明,化療能顯著提高惡性膠質瘤患者的生存期(風險比為0.85,即死亡風險下降15%),這等於將患者的1年生存率增加了6%(從40%提高到46%),使患者的中位生存期增加了兩個月。抗腫瘤新藥替莫唑胺(Temozolomide)是目前治療間變性星形細胞瘤最有效的化療藥物。
此外,章翔教授介紹,在膠質瘤生物學研究中衍生出許多新的化療方法,有一些方法現已進入臨床試驗階段,其中最有希望的化療方法包括:06—甲基鳥嘌呤—DNA甲基轉移酶(06—methylguanine—DNAmethyl—transferase,MGMT)抑制劑+全身或區域性應用亞硝脲類烷化劑阻斷調控細胞週期訊號傳導途徑,從而促進瘤細胞凋亡的方法,以及阻遏血管生成和瘤細胞侵襲的化療方法。
章翔教授告訴筆者,間變性少枝膠質細胞瘤的傳統療法是手術+放療,但自從人們發現這類腫瘤對化療敏感後,傳統療法受到了挑戰。有研究發現,在該腫瘤復發時或放療前為患者施行丙卡巴肼+CCNU+長春新鹼(PCV療法)化療,有效率可達60%~80%。近年來人們還發現,在對間變性少枝膠質細胞瘤的治療中,不僅PVC療法可獲得良好的療效,替莫唑胺對其也有很好的療效,且耐受性好。在國外報道的一項Ⅱ期臨床試驗中,復發間變性少枝膠質細胞瘤和混合性少枝星形細胞瘤患者(共38例),在手術和放療後接受了替莫唑胺化療,其中20例(53%)獲得了顯著療效。
近年來的另一項重要發現是在基因分析中,對形態學上相同的同一類間變性少枝膠質細胞瘤,可根據其對化療的敏感性和總體生存率的不同等,將其劃分為幾個不同的亞類。國外有研究者對50例間變性少枝膠質細胞瘤患者的基因圖譜進行分析後發現,預後最好的患者(佔全組47%)都有單獨的lp和l9q等位基因丟失,且PVC療法對他們有效,其確診後的生存期均大於10年;預後最差者(佔全組27%)的腫瘤雖然在形態學上符合間變性少枝膠質細胞瘤的診斷標準,但其基因圖譜與原發性膠質母細胞瘤相似(EGFR擴增、10q丟失、p16缺失、PTEN基因突變且不伴有1p丟失或抑癌蛋白p53突變),PVC療法對其有效率僅為18%,患者確診後的生存期僅為16個月。據此研究者認為,間變性少枝膠質細胞瘤不是一組同質性的腫瘤,應根據其基因圖譜的不同而採用不同的治療方法。
早期的研究提示,PVC療法和替莫唑胺對惡性度低的少枝膠質細胞瘤有一定療效。影像學檢查顯示,化療對1/3的少枝膠質細胞瘤患者有效(17%為有效,14%為微效),其最好療效的中位時間為12個月。
惡性淋巴瘤約佔原發性腦腫瘤的2.9%。章翔教授說,該腫瘤常呈瀰漫性生長,有時為多發性生長。手術切除腫瘤和術後全腦放療一直是治療這類腫瘤的常規方法——雖然其有效率可達80%,但腫瘤復發也很常見,且腫瘤復發後患者的中位生存期僅為12~18個月。有幾項國際性Ⅱ期臨床研究結果顯示,以大劑量氨甲喋呤(>1毫克/平方米體表面積)為主的化療+放療,能顯著延長惡性淋巴瘤患者的中位生存期。但這些研究也同時發現,除氨甲喋呤外,其它化療方案對提高患者的生存率無效。雖然現在尚缺乏Ⅲ期臨床試驗的證據,但放療+以氨甲喋呤為主的化療方案,仍是目前治療此類腫瘤的標準方案。
髓母細胞瘤是一類常見於兒童顱後窩的胚胎性惡性侵襲性腫瘤。章翔教授指出,大多數髓母細胞瘤起源於小腦蚓部(偶爾起源於腦幹),並凸向第四腦室,且侵犯包括小腦腳在內的鄰近腦組織。這類腫瘤常侵犯軟腦膜並透過腦脊液在中樞神經系統內擴散。手術+術後全腦—脊髓放療是治療這類腫瘤的首選方法,治療後患者的5年生存率可達50%~60%。
依據腫瘤大小、侵襲程度和手術切除情況,可將髓母細胞瘤患者分為低危和高危兩種型別。低危者腫瘤生長有侷限,手術能將腫瘤全切除或達到次全切除;高危者腫瘤呈瀰漫性生長,並廣泛侵犯鄰近腦組織,手術只能部分切除腫瘤。年齡小於3歲的髓母細胞瘤患者因其預後比年長者差,故也被歸入高危者。
章翔教授介紹,為提高此類腫瘤患者的5年生存率,人們探討了手術+放療+化療的作用。其中,採用放療+CCNU、長春新鹼和順鉑化療的高危者,其5年生存率可達71%。基於高危者對放、化療的高敏感性,有人推測化療+低劑量全腦—脊髓放療對低危者也可能有較好的療效。最近的一項研究表明,採用23.4Gy全腦—脊髓放療+CCNU、長春新鹼和順鉑化療,可使髓母細胞瘤患者的3年生存率達到80%。
在談到胚生殖細胞瘤的治療現狀時,章翔教授告訴筆者,顱內胚生殖細胞瘤約佔顱內腫瘤的3.2%,約70%的患者年齡小於20歲,男性患者佔67.4%。WHO將此類腫瘤分為生殖細胞瘤、畸胎瘤、卵黃囊瘤、絨毛膜癌和胚胎性癌及混合性胚胎生殖細胞腫瘤。
成熟的畸胎瘤經手術切除以及單純生殖細胞瘤經有效的放療後,均可獲得良好療效,大部分患者能達到15年以上的生存期。然而,傳統的手術和術後放療對其它型別的胚生殖細胞瘤(非生殖細胞瘤性腫瘤)療效較差——大部分患者的存活期未超過3年。
章翔教授最後指出,隨著惡性腦腫瘤發病機制研究的不斷深入,許多在腫瘤發生、發展中起重要作用的因素已被揭示出來,而藥物研發的進步,也使得化療藥物能更加準確地導向瘤細胞,且耐受性好、副作用小。因此,在不久的將來,化療將在惡性腦腫瘤的治療中起關鍵性作用
章翔,教授、主任醫師,博士生導師。1991-1992年留學奧地利,獲得該國衛生部批准的“醫師准許”和“客座研究員”資格,之後曾多次赴歐、美和日本、澳大利亞等國進行考察、訪問及學術交流。對顱腦腫瘤、脊髓腫瘤、腦動脈瘤、腦血管畸形、顱腦創傷及先天性疾病的診斷和治療技術精湛,採用現代先進的神經內窺鏡和顯微外科手術技術,經單鼻孔-蝶竇摘除腦垂體腺瘤、微創手術切除腦膜瘤、聽神經瘤、腦膠質細胞瘤和顱咽管瘤等,有著深厚造詣。近年來開展的顱腦創傷救治與腦腫瘤發生的分子機制研究,獲得了多項創新性研究成果。多年來主持國家和軍隊科學基金19項,科研成果獲國家或省部級科技進步獎20項,國家專利11項。1992年被國家人事部授予“國家有突出貢獻的中青年專家”稱號,並享受國務院批准的政府特殊津貼。1995年和1996年分別被陝西省評為“科技新星”和“三.五人才”;1996年和1998年分別被解放軍總後勤部評為“科技銀星”和“科技金星”;併成為國家首批“百千萬人才工程”第一層次優秀人才。2000~2007年被解放軍總政治部、總後勤部和省、市評為“全軍優秀教師”、“優秀博士生導師”和“基層建設標兵”。主編《神經系統腫瘤學》等專著10部,參編26部。發表論文530餘篇,其中被SCI收錄70篇,在國際會議報告29篇。培養博士後研究人員3名、博士生和碩士生86名。擔任世界神經外科聯合會成員、世界華人神經外科協會委員、亞洲神經外科醫師學會委員;國務院學科評議組專家評委;國家自然科研基金會生命科學部評委;中華醫學會神經外科學分會常委;中國醫師協會神經外科分會常委;中國抗癌協會神經腫瘤學會副主委;西北五省(區)神經外科學術委員會主委;《中華神經外科疾病研究雜誌》主編,國際著名雜誌《Neuro-Oncol》、《Arch Med Res》等審稿專家和《Chin Med J 》、《中華創傷雜誌》、《中華顯微外科雜誌》等16種專業期刊編委。1996年被美國名人傳記研究所授予“為國際社會作出突出貢獻成就金獎”。