結直腸癌是一類臨床上非常常見的消化系統腫瘤。根據最新公開的中國中晚期結直腸癌患者診療現狀調查結果，83%的患者確診時已經發展至中晚期，44%的患者發生了肝、肺等部位的轉移，因此藥物治療方案、全身治療方案在結直腸癌的治療中佔據著非常重要的地位。

結直腸癌的獲批靶向藥物較多，但多集中於HER1（EGFR/ErbB1）、VEGFR等靶點，仍有許多患者的治療需求未能滿足。2020年，針對HER2、KRAS、BRAF等眾多靶點的新藥取得了階段性的成果，為結直腸癌的治療增添了全新的希望。

在這裡，基因藥物匯為大家總結了2020年最新的結直腸癌靶向治療進展，希望大家可以帶著更多的希望與期待跨入全新的一年。

BRAF：迎來治療方案零的突破，患者生存期大幅延長

BRAF突變在轉移性結直腸癌中的陽性率約有15%。發生了BRAF突變的患者很難從常規治療方案當中獲益，預後很差。

今年年初時，FDA批准了首款針對BRAF突變的新聯合用藥方案。與對照組相比，新聯合用藥方案能夠將BRAF突變的轉移性結直腸癌患者緩解率提升到10~13倍，同時大幅度延長生存期，優勢顯著。

1、 新聯合用藥方案上市，緩解率最高達到13倍

2020年4月9日，FDA批准了康奈菲尼（Encorafenib，Braftovi）+西妥昔單抗（Cetuximab，Erbitux）的聯合用藥方案，用於治療BRAF V600E突變陽性的經治轉移性結直腸癌成年患者。

該批准基於Ⅲ期BEACON CRC試驗結果，納入665例BRAF V600E突變的轉移性結直腸癌患者進行分組試驗，中位隨訪7.8個月結果顯示，接受康奈菲尼+西妥昔單抗+binimetinib治療或康奈菲尼+西妥昔單抗治療的患者中位總生存期為9.3個月，僅接受其中一種藥物治療的對照組患者中位總生存期為5.9個月。

此外，三聯組患者中位無進展生存期為4.3個月，整體緩解率為26%；二聯組患者分別為4.2個月和20%；對照組患者分別為1.5個月和2%。聯合用藥方案優勢顯著。

KRAS：迎難而上！“最難治”突變也有新進展

KRAS突變在結直腸癌中的陽性率最高可以達到32%~40%，為最常見的突變型別之一。但針對這一靶點，臨床上長期缺乏精準醫療方案，患者預後較差。

許多研究已經證實，KRAS突變的存在，可能導致包括EGFR抑制劑等在內的其它藥物療效降低，是很多已經獲批的EGFR抑制劑藥物的禁忌症。

目前有兩款KRAS抑制劑的研發進度遙遙領先於其它藥物，已經在權威會議或雜誌上公開了初步研究資料。

1、 Adagrasib：新藥疾病控制率94%，聯合方案將成未來研究主題

Adagrasib（MRTX849）是一款靶向KRAS G12C突變的新型藥物，臨床前研究已經證實了其對於KRAS G12C突變具有良好的抑制效果，目前正在進行臨床試驗。

Ⅰ/Ⅱ期KRYSTAL-1試驗（NCT03785249）所納入的患者均為KRAS G12C突變陽性、無法切除或轉移性的非小細胞肺癌或結直腸癌患者，接受Adagrasib單藥治療。

在所有非小細胞肺癌和結直腸癌患者中，Adagrasib治療的整體緩解率分別達到了45%和17%，疾病控制率更是高達96%和94%；在其它實體瘤的治療中，子宮內膜癌、胰腺癌、卵巢癌和膽管癌的患者各1例，均達到了臨床部分緩解，2例闌尾癌患者疾病穩定，全部6例患者均在繼續接受治療。

在安全性方面，Adagrasib治療最常見的不良事件包括噁心（54%）、腹瀉（51%）、嘔吐（35%）和疲勞（32%）。

研究者指出，他們計劃在未來的進一步試驗中驗證Adagrasib與其它藥物或療法聯合應用的效果，例如與派姆單抗（Pembrolizumab，Keytruda）聯合治療非小細胞肺癌，與西妥昔單抗（Setuximab，Erbitax）聯合治療結直腸癌，以及與SHP-2抑制劑TNO-155聯合治療非小細胞肺癌和結直腸癌，和與阿法替尼（Afatinib，Geotrif）聯合治療非小細胞肺癌等。

2、 AMG510：疾病控制率76.2%！

Sotorasib（AMG510）是首款抵達臨床階段的KRAS G12C抑制劑，曾獲孤兒藥稱號，又遙遙領先其它同類藥物，率先在非小細胞肺癌適應症上獲得了FDA突破性療法的指定。

突破性療法的稽核標準非常嚴格，標誌著藥物與現有方案相比療效取得了突破性的進展。獲得這一稱號的藥物，從Ⅰ期臨床階段開始就能夠獲得FDA的指導，並有獲得優先審批或加速批准等多項權利。

根據已經發佈於2020年ESMO大會亞洲分會上的資料，AMG510在多種消化系統腫瘤的治療中展現出了良好的安全性與初步療效。

Ⅰ期的CodeBreaK 100試驗結果顯示，AMG510治療42例KRAS G12C突變型結直腸癌（大腸癌）患者，緩解率7.1%，疾病控制率達到了76.2%。絕大多數患者對於治療的耐受性良好，並未發現劑量限制性毒性、嚴重或致命的不良事件以及會導致治療中斷的不良事件。

HER2：已有一位出色的“候選人”列位待選

幾年前的臨床前研究已經證實，一部分（大約4%）結直腸癌患者的腫瘤驅動基因為HER2。臨床應用已經證實，這部分患者對於EGFR抑制劑的反應並不理想。

目前臨床上的HER2抑制劑藥物種類較多，如何利用這一優勢為HER2突變型的患者提供有效的治療，成為了研究者重視的問題之一。

針對這一靶點，研究者首先嚐試了一款已經在乳腺癌適應症上獲批的新興的ADC藥物，並且取得了初步的成果。

1、 Enhertu：緩解率45.3%，有望成為出色“候選人”

根據2020年ASCO虛擬大會上公開的Ⅱ期DESTINY-CRC01試驗資料，採用Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki（Enhertu，T-DXd）治療HER2陽性、頑固性轉移性結直腸癌患者的整體緩解率為45.3%，中位無進展生存期6.9個月，中位緩解持續時間尚未達到。

值得注意的是，不論患者是否使用過前線的HER2抑制劑治療，使用這款ADC藥物都可以得到一致的療效。

Salvatore Siena表示，儘管這款藥物還未獲批結直腸癌的適應症，但它已經可以稱得上是一個非常出色的“候選人”。2019年，Enhertu已經獲批了乳腺癌的適應症，並在今年10月獲得了胃癌適應症的優先審批資格。在結直腸癌治療中的表現，很可能會為ADC藥物的“戰功”再添濃墨重彩的一筆。

HER3：新靶點、新藥物，能否帶來新突破？

臨床前研究顯示，許多癌症當中都能觀察到HER3表達水平升高，其中正包括了結直腸癌。HER3的表達上調，將導致患者對其它抗癌藥物，如內分泌治療藥物、HER2抑制劑、EGFR抑制劑等的耐藥。

一項10月底開啟的Ⅱ期臨床試驗，採用一款新ADC藥物Patritumab Deruxtecan（U3-1402）治療晚期、轉移性結直腸癌患者，有望在HER3突變結直腸癌患者的治療中取得進一步的突破。

目前，U3-1402已經在治療乳腺癌的小型試驗中取得了一定的效果，42例患者的整體緩解率46.3%，疾病控制率90.2%。