付洛安教授，主任醫師，從事神經外科近三十年，現任擔任中華醫學會西北五省（區）神經外科分會委員，中國神經介入專家委員會委員，中華醫學會陝西省神經外科分會常委，陝西省脊柱外科分會常委，陝西省介入放射學分會常委，國家自然科學基金生命科學部同行評委專家；兼任國家級專業雜誌《中華醫學雜誌英文版》、《中華創傷雜誌英文版》、《中華神經外科疾病研究雜誌》等5種學術期刊的編委，同時還擔任陝西省西安市醫療事故技術鑑定委員會專家組成員。是世界神經外科聯合會（WFNS）會員，國際腦研究組織（IBRO）成員，曾應邀多次赴中國香港、美國等地三甲國際神經外科會議。先後獲絕對醫學科技術進步和醫療成果獎5項，陝西省科技進步二等獎1項，主持國家科學自然基金1項，長期在西京醫院從事神經外科臨床、教學及科研工作，在顱腦腫瘤的顯微外科手術，顱腦外傷的救治、腦血管疾病介入栓塞手術以及腦膠質瘤的綜合治療等方面取得了突出成績。
腦膜瘤(meningioma, MG)是顱內的常見腫瘤,其發病率約佔顱內原發性腫瘤的17% ～ 20%, 僅次於膠質細胞瘤。發病年齡以中老年居多, 年幼者較少, 其中又以女性為多見。腦膜瘤多起源於蛛網膜內皮細胞, 主要發生於蛛網膜顆粒或絨毛。大多數腦膜瘤生物學特性為良性, 惡性腦膜瘤僅佔3% ～ 6%[ 1] 。近年來隨著神經影像學裝置和顯微神經外科技術的飛躍發展, 立體定向放射外科的輔助應用使得顱內腦膜瘤的治療效果得到極大提高, 手術致殘率和術後腫瘤複發率得以明顯減少。然而, 對位於特殊部位的腦膜瘤尤其在顱底已侵犯重要血管、顱神經以及腦幹結構時, 全切腫瘤尚有一定的損傷性和手術風險。因此, 進一步加強顱內腦膜瘤的臨床治療研究, 對於提高患者的生存質量、降低手術致殘率和術後腫瘤複發率有著積極意義。
一、顱內腦膜瘤的手術治療
在現代神經外科領域中, 腦膜瘤的外科治療技術較其他任何一種顱內腫瘤進步的都快。腦膜瘤外科治療既反映了神經外科技術進步, 同樣也提出了挑戰性問題。由於腦膜瘤的原發部位不同, 所累及的不僅是硬腦膜, 常常還有顱骨、軟腦膜、硬膜靜脈竇、顱神經、腦實質和鄰近的重要血管被侵犯。因此, 儘管顯微神經外科技術取得了前所未有的進步, 顱內腦膜瘤總體次全切除或大部切除率(即腫瘤殘留率)卻仍有18.4% ～ 30%, 術後10年總的生存率和複發率分別為43% ～ 73%、9% ～ 20%, 手術死亡率仍高達2% ～7%[ 1, 2] , 由此可見腦膜瘤的外科治療仍然是神經外科醫師所必須面臨的難題之一。顱內腦膜瘤一經診斷, 儘可能地完全徹底切除腫瘤是首選治療。選擇好的手術入路, 完全切除腫瘤,並恢復病人的健康是腦膜瘤手術治療的主要原則。因腫瘤位置和病人狀態不同, 手術目的應個體化決定。對於大腦凸面、嗅溝、矢狀竇前1 /3處及某些顱後凹和小腦幕腦膜瘤應以力爭腫瘤的完全切除為目的[ 3, 4] , 而蝶骨嵴內側、海綿竇區、矢狀竇中後部和巖尖—斜坡的腫瘤有時則以能達到次全切除更為安全和現實[ 5, 6] 。腦膜瘤的完全切除, 應對受侵犯的硬腦膜、增生的骨質一併徹底切除。即為最大程度地減少腦膜瘤術後復發而爭取徹底治癒, 在可能的條件下應提倡做到腦膜瘤的SimpsonⅠ級或Ⅱ級切除。顱底腦膜瘤的切除術歷來是神經外科醫師所必須面對的難題, 隨著顯微外科技術不斷提高和對顯微解剖知識的深入瞭解, 以及手術經驗的積累, 加之先進手術裝置如超聲外科吸引器(Cusa)、鐳射手術刀、電磁刀的使用, 使得特殊部位腦膜瘤尤其是顱底區域的腦膜瘤手術後併發症和死亡率明顯降低。在1975年前, 此類顱底和特殊部位腦膜瘤手術總的死亡率高達20% ～ 30%, 而近十餘年來手術死亡率甚至降為2% ～ 6%[ 2] 。這無疑是由於新的顱底手術入路的採用, 大大改善了腫瘤的暴露, 減輕了術中對腦組織的牽拉;加之術前部分病例進行腫瘤主要供血動脈栓塞, 使術中出血減少;又因術前高解析度CT、MRI影像提供了腫瘤與毗鄰重要結構關係的結果。根據術前高質量MRI的提示, 顱底腫瘤與腦組織之間介面有三種類型能夠獲得辨認。在初期, 蛛網膜分隔著腫瘤與軟腦膜, 良好的蛛網膜介面存在, 容易自腦幹分離出腫瘤。第二期, 由於腫瘤擠壓, 蛛網膜下腔消失。第三期, 軟腦膜被侵蝕, 致使腦幹水腫, 併發生脫髓鞘或膠質增生。此期從腦幹等重要結構上強行分離腫瘤是危險的, 只能行腫瘤的大部分切除或次全切除,以求安全[ 7] 。這種病程病理變化, 幕上腦膜瘤亦有著同樣的現象。為追求腫瘤完全切除而造成患者術後出現重要神經功能喪失的做法並不值得提倡。顱底或其他部位的腦膜瘤, 術中最大困難是安全地遊離嵌入腫瘤的重要血管和神經。所以術前細緻地分析研究有關影像學資料, 選擇好最合適的手術入路, 充分、良好的術野暴露, 加之有經驗的神經外科醫師慎重操作, 這都是成功切除顱內腦膜瘤並取得良好結果的重要因素。一般認為腦膜瘤是顱內良性病變, 手術不會直接導致死亡。然而, 有些部位的腦膜瘤確實難處理, 甚至術後可能致殘, 最後死亡。術後出現神經功能障礙與死亡的原因是複雜的, 但通常與術前患者狀態差、年齡大、術中不順利等明顯有關。多數死亡與手術並不直接有關, 患者術後重要神經功能損害致使病程遷延才是死亡的主要原因。
二、顱內腦膜瘤的立體定向放射外科治療
經典的立體定向放射神經外科技術包括γ-刀、X-刀治療技術, 還包括有稍晚出現的粒子刀、中子刀等治療技術。立體定向放射外科治療腦膜瘤的主要目的在於防止腫瘤繼續生長和出現新的神經系統症狀體徵。立體定向放射外科已經用於治療開顱手術可能有高危險的腦膜瘤, 特別是位於顱底的小型腦膜瘤, 有效控制腫瘤生長的成功率在90%以上[ 8] 。顱內腦膜瘤適合採用立體定向放射神經外科治療的指徵是:術後影像證實的殘餘腫瘤, 複發性腫瘤, 次全切除術後有腫瘤殘留或進展者, 腫瘤最大徑小於3 cm者或因其他原因病人不宜行開顱手術都可考慮作放射外科治療, 自以γ-刀技術為代表的立體定向放射神經外科技術出現以來的近三十餘年實踐證明這些指徵是客觀和可行的。
立體定向放射外科技術拓寬了顱底小型腦膜瘤的治療, 特別是那些外科開顱手術難以接近、位於腦重要功能區或術中確實難以完全切除的小型腫瘤。小腦幕上的小型腦膜瘤亦可採用立體定向放射外科技術治療, Douglus報告52例中後部矢狀竇旁小型腦膜瘤, 行放射外科治療後5年控制率達93%, 無嚴重併發症, 故建議對最大徑3 cm以下的顱內腦膜瘤採用立體定向放射外科可作為有效的治療手段之一[ 9] 。有報告腦膜瘤次全切除術後未行立體定向放射外科治療的患者隨訪有60%的殘瘤進一步增長,而加用放射外科治療者僅30%有增長。放射外科治療腦膜瘤雖然死亡率低, 但仍存在暫時的或永久的併發症, 如近期的噁心、嘔吐等胃腸反應, 延遲者如顱神經損害、放射性腦水腫壞死等, 最重者可致永久性神
經功能缺失[ 10] 。
三、顱內腦膜瘤術後的輔助治療
1.激素治療腦膜瘤:腦膜瘤的激素治療, 尚處於探索之中。一些研究已經表明體內雄激素、孕激素水平與腦膜瘤的生長分化密切相關。實驗研究表明, 用類固醇拮抗劑能抑制植入腦膜瘤的裸鼠或體外培養的腦膜瘤細胞增長。有人用抗孕酮激素因子治療14例腦膜瘤, 經CT和MRI監測, 35%的腫瘤體積縮小,21%的病人症狀改善。還有研究發現, 泌乳素(PRL)可促進腦膜瘤腫瘤細胞生長, 而多巴胺拮抗劑溴隱亭則可明顯抑制腫瘤細胞的增殖。
2.干擾素(IFN)治療腦膜瘤:腦膜瘤復發與手術切除範圍明確有關。雖然腦膜瘤完全切除能夠獲得永久治癒, 但並非都能如此。組織學檢查提示侵襲性腦膜瘤術後複發率高。惡性和非典型腦膜瘤的複發率, 5年後分別為38%和20%, 對這類病人加用輔助治療是必要的[ 11] 。Samer等用IFN-α-2B治療復發、難以完全切除和惡性腦膜瘤取得一定效果[ 12] 。IFN-α-2B產生於白細胞, 具有抗腫瘤細胞增殖和調節免疫作用。另有研究表明IFN-α還能夠抑制腦膜瘤細胞代謝和抗血管增殖活動, 用藥後進行單光子斷層掃描證實腫瘤增長率減低。IFN-α-2B現已成為兒童、青年人軀體血管瘤治療第一線用藥, 該藥治療腦膜瘤的可能機制是直接抑制瘤組織細胞增殖和抗血管增殖效應(antiangiogenesis)。IFN-α-2B的副作用輕, 治療初期病人有流感樣症狀和注射部位疼痛。個別有白細胞減少, 減少藥量即恢復正常。
3.基因治療腦膜瘤的探索研究:分子生物學的發展使我們認識到腫瘤的產生和發展可能是基因發生突變所引起。目前機體中存在有腫瘤抑制基因, 即編碼的基因具有抑制腫瘤細胞生長和腫瘤發展的功能;癌基因, 即其編碼的蛋白具有刺激細胞生長和介導對腫瘤侵襲、新生血管的產生、免疫逃逸和其他惡性特點的生物學特性。研究腦膜瘤患者的基因改變和不同的調節方式, 將為發展安全有效的新治療方法奠定基礎[ 13] 。目前的基因治療方案中, 選擇將基因輸送至靶細胞的靶體非常重要。在不同的病毒載體中, 逆轉錄病毒介導的自殺基因治療已在實驗室和臨床研究中試用, 複製缺陷的腺病毒能高效地將基因傳遞給有絲分裂和非有絲分裂細胞, 而且持續在染色體外, 使相關的嵌入性引起突變的危險降低到最小。因腺病毒能轉染分裂與非分裂細胞, 因此在對手術無法完全切除、常規治療無效的一些腦膜瘤治療中也許有益。腦膜瘤的常規治療手段是手術切除和立體定向放射外科技術, 但一些腦膜瘤手術難以徹底切除, 放療只能阻止腫瘤繼續生長, 對此類腦膜瘤目前尚無有效的化療方案, 這些腫瘤常在區域性復發且血液供應豐富, 因而可能適於基因治療。腦膜瘤是緻密腫瘤而富於間隙連線, 也許對自殺基因治療比腦膠質瘤更為有效。目前已成功地將目的基因用腺病毒載體轉染犬的腦膜瘤細胞中, 而周圍正常腦組織則未見轉染, 這為探索腦膜瘤的實驗性基因治療作了一個良好的開端。
總之, 腦膜瘤的特點是, 良性腫瘤所佔比率較大,位於手術困難部位和顱底部的也較多, 術後致殘率和腫瘤複發率尚高。因此, 如何進一步提高治療質量,仍是我們神經外科醫師所共同面臨的巨大挑戰。