近日，美國FDA宣佈授予Devimistat(CPI-613)快速通道認定，用於治療急性髓系白血病患者。

▌急性髓系白血病，中老年人的“噩夢”

急性髓系白血病(AML)是最常見的白血病型別之一，其特徵是大量的異常細胞在骨髓和血液中快速增長，導致造血功能受到干擾，最終發展成癌。

AML多發生於65歲以上的中老年人，疾病進展迅速。如果不及時治療，通常會在數週或數月內死亡，生存率極低。儘管現有的療法已經有了很大進步，但AML患者的五年生存率仍約為28%。

而且，目前治療AML的主要方式是強力誘導化療，對於無法接受標準化療或化療不耐受的老年患者，主要考慮造血幹細胞移植，臨床可選擇的治療方案更少，亟需更好的療法。

此前，“網紅抗癌藥”維奈克拉已獲FDA加速批准，聯合阿扎胞苷、地西他濱或低劑量阿糖胞苷(LDAC)，一線治療75歲以上或因身體原因不能接受強力化療的新確診老年AML患者。NCCN指南也推薦Venetoclax與阿扎胞苷聯用，作為不適合進行強力化療的AML患者的首選治療方案。

12月初，維奈克拉(唯可來)獲得國家藥監局批准，與阿扎胞苷聯合，用於不適合接受強誘導化療、年齡75歲及以上的新診斷的AML患者。維奈克拉片是國內首個獲批的BCL-2抑制劑。

雖然已有多個新靶向藥獲批，但AML患者的總體治療選擇仍然有限，亟需更多更好的新療法。

▌Devimistat：“餓死”癌細胞

Devimistat(CPI-613)可選擇性靶向腫瘤細胞中的線粒體三羧酸(TCA)迴圈，從而選擇性地作用於癌細胞。TCA是腫瘤細胞存活和增殖不可或缺的過程。

同時，它還能抑制丙酮酸脫氫酶(PDH)和α-酮戊二酸脫氫酶(KGDH)，從而阻止葡萄糖或谷氨醯胺衍生的碳進入TCA迴圈。

一般情況下，癌細胞生長需要相當大的能量，而Devimistat作為一種脂酸類似物和酶的輔助因子，以參與癌細胞能量代謝的酶為靶點，相當於“欺騙”癌細胞能量充足，變相“餓死”癌細胞。

同時，Devimistat對TCA迴圈的阻斷還能顯著增加癌細胞對多種化療藥物(包括FOLFIRINOX)的敏感性，這可能意味著含有Devimistat的組合，在較低劑量下有效，還能降低藥物的毒性，提供了潛在的治療機會。

此前，FDA已授予Devimistat快速通道認定，用於治療轉移性胰腺癌。它與FOLFIRINOX方案聯用治療轉移性胰腺癌患者，患者的客觀緩解率高達61%，其中17%達到了完全緩解。最重要的是，患者的中位總生存期超過了一年半(19.9個月)，顯著高於現有標準療法，值得期待。

▌臨床試驗療效喜人!

這一認定是基於一項多中心、開放標籤、隨機3期ARMADA臨床試驗，旨在研究Devimistat聯合大劑量阿糖胞苷、米託蒽醌以及與後兩者聯合用藥相比，治療復發/難治性AML患者的的療效和安全性。

入組患者年齡≥50歲，且既往經過化療後仍復發的難治性患者。主要終點是在8個月時完全緩解(CR)，關鍵次要終點包括總體生存期。

結果顯示：

1期試驗中，在62位可評估反應的患者中，Devimistat聯合大劑量阿糖胞苷、米託蒽醌治療組患者的總緩解率(ORR)為50%，中位生存期為6.7個月。

2期試驗中，48例可評估反應的患者的ORR為45%，中位生存期為10.4個月。

雖然近年來有多個AML新靶向藥獲批，但究竟哪些患者有效仍難以判斷。

美國希望之城國家醫學中心血液學與造血幹細胞移植臨床教授、Gehr白血病研究家庭中心聯席主任Anthony Stein博士表示：“TRI可為AML患者提供個性化藥物選擇，準確預測患者對特定治療的反應。這些精準的、量化的預測，可以讓醫生避免開出無效的治療處方，根據患者個性化的分子生物學資訊做出更有效的治療決策。”

TRI治療應答預測，是透過基於多項資料的個性化患者疾病模型的廣泛生物模擬而產生的。藉助含有數千個基因的計算機模擬模型，分析了基因組、蛋白質組、轉錄組和表觀基因組變異資訊對患者疾病上下游通路影響。這些下游效應因子會產生表型影響，針對特定藥物或藥物組合進行計算，從而預測治療效果。