生活中我們會觀察到，豬雖然易胖，但不易得代謝性疾病，對飲食誘導的糖尿病有極強的抵抗力。有趣的是，早在明代《本草綱目》中就有記載，豬膽主治消渴症（糖尿病症狀）。那麼，豬之所以不得糖尿病是否跟豬膽有關？如果豬膽能幫助豬抵抗糖尿病，它在現代醫學中是否能作為治療人類糖尿病的藥物？它的物質基礎是什麼？又是如何發揮作用的？帶著這些問題，上海交通大學附屬第六人民醫院賈偉教授團隊經過深入的探究，發現豬體內含量最高的一類膽汁酸——豬膽酸（HCAs）能夠高效調控血糖平衡，具有治療2型糖尿病的效果。這類物質透過作用於腸道內分泌L細胞，啟用G蛋白偶聯膽汁酸受體5（TGR5）訊號，同時抑制法尼醇X受體（FXR）訊號，上調胰高血糖素原基因（proglucagon）表達，促進胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）的生成和分泌，從而有效調控血糖穩態。該研究於2020年12月17日在Cell Metabolism雜誌線上發表，並將收錄於該雜誌“紀念胰島素髮現100週年”的專刊。（圖1）

圖1、論文圖文摘要

不同生物物種體內膽汁酸譜有著很大的差異，調控糖代謝能力也因此不同。我們首先比較了人、小鼠和豬三個物種的空腹血糖水平，以及膽汁酸譜的構成。結果顯示，豬的血糖水平顯著低於人和小鼠，而且三個物種間的膽汁酸譜有顯著的差異。豬膽汁酸中有一類6α-羥基的膽汁酸佔豬血清總膽汁酸的76%，我們統稱為豬膽酸類（HCAs），這些膽汁酸包括了豬膽酸（HCA）、豬去氧膽酸（HDCA）、以及這兩者的甘氨結合型和牛磺結合型（GHCA、GHDCA、THCA、THDCA），而這類膽汁酸在人和小鼠中只佔2-4%（圖2）。

圖2、人、小鼠、豬空腹血糖，膽汁酸譜

如果我們假設豬膽酸HCAs是調控血糖平衡的關鍵因素，那麼我們使它在豬體內的水平降低的話，豬的血糖水平是否就會跟著改變呢？我們採用了FXR受體激動劑GW4064抑制豬的膽汁酸合成，將HCA水平降下了約30%。結果顯示，豬的血糖出現顯著升高，血液中GLP-1水平顯著降低。給GW4064干預模型豬重新灌服HCA或HDCA，豬的血糖和GLP-1水平又恢復了正常水平（圖3）。GLP-1是一種由腸道內分泌細胞分泌的腦腸肽，具有刺激胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌、延緩胃腸道排空、抑制食慾等作用。GLP-1受體激動劑是目前治療糖尿病最受矚目的一類藥物。我們對豬模型的研究結果提示HCAs能有效調控血糖，而這種調控作用可能是透過促進GLP-1分泌達到的。

圖3、豬模型GW4064、HCA、HDCA干預後的HCAs、血糖、GLP-1水平

為了探究HCAs是否對豬以外的其他哺乳動物的血糖和GLP-1有調控作用，我們進一步採用了兩種糖尿病小鼠模型。一種是db/db小鼠模型，該模型是瘦素受體缺陷型，其特徵為肥胖、瘦素抵抗、高血糖；另一種是高脂飲食合併低劑量鏈脲佐菌素誘導小鼠模型，具有肥胖、高血糖、胰島素輕微受損等特徵。兩者都為典型的研究2型糖尿病的小鼠模型。我們分別對這兩種模型飼餵兩種豬膽酸，HCA和HDCA，共 4周。結果顯示（圖4），HCA或者HDCA干預後，糖尿病小鼠模型的糖耐量和胰島素耐量都顯著提高，GLP-1水平相較於對照組也顯著升高。同時，我們還選用文獻中報道較多的能夠調控血糖的膽汁酸牛磺結合型熊去氧膽酸（TUDCA）作對比。結果顯示，TUDCA同樣表現出對糖耐量和胰島素耐量的改善，該作用與HCAs相類似；而HCA和HDCA在調控空腹血糖及GLP-1水平的作用要顯著優於TUDCA。

圖4、兩種糖尿病小鼠模型HCAs干預後相關指標

在豬模型和糖尿病小鼠模型中，我們都觀察到HCAs能夠調控血糖和GLP-1。我們比較了6種HCAs對STC-1和NCI-H716兩種腸細胞系分泌GLP-1的影響，25uM的HCAs培養1小時能夠顯著促進GLP-1分泌，培養24小時能夠促進proglucagon的轉錄和GLP-1的生成，且這一效應具有劑量依賴性。當HCAs濃度達到50uM，proglucagon的轉錄和GLP-1的分泌進一步提高。

為了探究HCAs誘導腸道內分泌細胞GLP-1生成和分泌的機制，我們針對HCAs對膽汁酸受體TGR5和FXR以及GLP-1受體的效應進行了考察。我們發現HCAs對於膽汁酸受體有獨特的效果，它能同時激動膜受體TGR5，拮抗核受體FXR，達到升高GLP-1水平的作用。在研究中我們發現，普通膽汁酸其實也能在中低濃度（25uM以下）具有一定的促進GLP-1分泌的效果。而HCAs特殊性在於它具有劑量依賴性的促GLP-1生成和分泌作用，即當濃度達到50uM時，普通膽汁酸的促GLP-1功能下降，而HCAs隨劑量上升其效果持續增加，直至達到藥理作用水平。

這一差異的原因就在於HCAs能夠同時激動TGR5和拮抗FXR。其他膽汁酸往往只對單個受體有作用，或同時激動了TGR5和FXR，當它們濃度較高時，GLP-1的分泌反而會被抑制。由於濃度視窗太窄，絕大部分膽汁酸的成藥價值不高，而HCAs正是在這方面體現出了優勢。

最後，為了挖掘HCAs在臨床糖尿病治療中的應用價值，我們對臨床糖尿病樣本中的HCAs水平及相關指標作了進一步分析。結果發現，從正常人、糖尿病前期、新發糖尿病患者的血清中，HCAs水平呈現逐步下降的趨勢。且HCAs水平與餐後60min、120min的GLP-1水平及0-120min GLP-1分泌的曲線下面積具有顯著的正相關性，與空腹、餐後120min血糖、糖化血紅蛋白水平顯著的負相關。

圖5、臨床樣本HCAs水平及與臨床指標相關性

本研究對一類關注較少的膽汁酸HCAs在血糖調控方面的作用進行了深入研究，發現這類物質能同時激動腸道內分泌細胞膜受體TGR5和拮抗核受體FXR，促進GLP-1的生成和分泌。該類膽汁酸類似於GLP-1的促泌劑，有望成為糖尿病的潛在治療藥物，也可以和其他降糖藥物聯用，提高臨床療效。HCAs這類6α羥基膽汁酸也可作為後續進行結構修飾的藥物研發基礎。同時，由於HCAs代謝受到腸道菌群調控，如何透過腸道菌提高糖尿病患者HCAs的水平，也將成為我們未來研究和藥物開發的重點。我們科研團隊與產業界合作，已經申請了專利並開始系統開發基於這一類膽酸結構的治療代謝性疾病的新藥產品。

小結

時隔四百多年後，我們用代謝組學合併分子生物學研究證明了《本草綱目》中收錄的豬膽治療消渴症的方劑是有臨床價值和科學依據的！古代中醫藥典籍對於我們今天的醫學研究依然具有重要的啟示和借鑑作用，採用現代化的研究手段對它們進行系統的挖掘和研究，將是未來新藥發現的一條通衢大道。

參考文獻

Xiaojiao Zheng#, Tianlu Chen#,Runqiu Jiang#, Aihua Zhao#, Qing Wu, Junliang Kuang, Dongnan Sun, Zhenxing Ren,Mengci Li, Mingliang Zhao, Shouli Wang, Yuqian Bao, Huating Li, Cheng Hu, BingDong, Defa Li, Jiayu Wu, Jialin Xia, Xuemei Wang, Ke Lan, Cynthia Rajani,Guoxiang Xie, Aiping Lu, Weiping Jia*, Changtao Jiang*, Wei Jia*. Hyocholicacid species improve glucose homeostasis through a distinct TGR5 and FXRsignaling mechanism. Cell Metabolism. 2020 Dec 17. DOI:10.1016/j.cmet.2020.11.017.https://www.cell.com/cell-metabolism/pdf/S1550-4131(20)30652-5.pdfWei Jia, Meilin Wei, Cynthia Rajani,Xiaojiao Zheng*. Targeting the alternative bile acid synthetic pathway formetabolic diseases. Protein & Cell. 2020. DOI: 10.1007/s13238-020-00804-9.http://www.protein-cell.org/en/article/doi/10.1007/s13238-020-00804-9