撰文 | Andy

毒蛇咬傷是一種長期被忽視的熱帶疾病（NTD），在撒哈拉以南非洲、印度和東南亞、大洋洲和中美洲和南美洲的貧困農村社群，每年因毒蛇咬傷而死亡的人數相當於瘧疾患者的四分之一，造成高死亡率（約13.8萬/年）和高發病率（約40萬/年），但全球衛生組織忽視了這類熱帶疾病，導致在毒蛇咬傷管理、新療法的開發方面投資很少。

2017年，世界衛生組織將毒蛇咬傷重新列為重點疾病，之後，發表了一份全球規劃圖，概述了到2030年將因毒蛇咬傷導致的死亡和殘疾減半的目標。

近日，英國利物浦熱帶醫學院 Nicholas R. Casewell 團隊在 Nature Communications 雜誌線上發表了題為：A therapeutic combination of two small molecule toxin inhibitors provides broad preclinical efficacy against viper snakebite 的研究論文。

研究團隊證明了一些經過2期臨床試驗的小分子藥物，能夠在體外廣泛中和不同毒蛇毒液。此外，他們利用小鼠活體中毒模型，發現聯合使用兩種小分子毒素抑制劑，能夠防止多種毒蛇毒素造成的小鼠死亡，表明這種毒素抑制劑聯用的雞尾酒療法，有望成為治療毒蛇咬傷的廣譜療法。

毒蛇是毒液的主要來源，蛇毒是許多蛋白質和多肽的複雜混合物，但毒液成分的強大種間變異決定了在世界不同地區使用不同的抗蛇毒血清治療，導致了在臨床和經濟上的毒蛇咬傷管理的挑戰。目前抗蛇毒血清的治療方法，包括多克隆免疫球蛋白。由於產生的免疫球蛋白對生產中使用的毒液中的毒素具有特異性，通常抗蛇毒血清對不同種類的蛇毒效果有限。

目前抗蛇毒血清的限制有：(1)劑量效果差；(2)大劑量外源免疫球蛋白所致不良反應發生率高；(3)醫療機構靜脈注射；(4)依賴冷鏈運輸和儲存。

據估計，75%的毒蛇咬傷死亡發生在醫院以外的地方。總之，這些侷限性確立了一個緊迫和迫切的需求，開發出有效的、可負擔的藥物，院前治療是降低毒蛇咬傷死亡率和發病率的有效手段。

全身毒蛇毒液的治療需要中和許多種類的血液毒素，這些毒素在醫學上具有重要意義的蛇類中存在不同分類，典型的包括Zn2+依賴性的蛇毒金屬蛋白酶、磷脂酶A2和蛇毒絲氨酸蛋白酶。

總的來說，這三個酶系通常包含了毒蛇毒液蛋白中發現的60%的毒素，並結合在一起，主要作用是：(1)區域性組織的破壞，往往導致壞死；(2)基底膜和細胞膜的退化導致溢位；(3)凝血因子的啟用和分解導致凝血病的發生，後兩種效應往往最終導致危及生命的系統性出血。

小分子毒素抑制劑作為以免疫球蛋白為基礎的毒蛇咬傷治療的潛在替代品受到了部分的關注，儘管最近結果表明，一些經二期臨床試驗的藥物可能具有治療前景。

其中最引人注目的可能是pla2抑制劑Varespladib，它已被廣泛用於毒蛇咬傷的治療。然而，Varespladib和DMPS都有希望作為口服治療毒蛇咬傷的入院前療法，兩種藥物的功效仍可能受到限制，因為每一種毒液都只針對醫學上重要的蛇毒中的一種主要毒素。

為了解決這一侷限性，他們探索了小分子毒素抑制劑的聯合使用作為新的“廣譜”毒蛇咬傷療法的潛力。他們在新生小鼠模型中，svmp抑制劑Marimastat聯合pla2抑制劑Varespladib，可提供體內保護。

他們的研究結果表明，聯合使用小分子毒素抑制劑是未來開發治療毒蛇咬的入院前前療法的有前途的藥物。

研究主要結論：

1. 毒液SVMP活性可透過擬肽抑制劑和金屬螯合劑來中和；

2. 促凝毒液活性可被擬肽抑制劑和金屬螯合劑拮抗；

3. 聯合抑制劑抑制不同的促凝血和抗凝血毒液毒素；

4. 蛇毒SVSP活性可被絲氨酸蛋白酶抑制劑nafamostat減弱；

5. 小分子毒素抑制劑作為單獨治療和聯合治療的臨床前療效；

6. 混合抑制劑可以防止各種毒蛇毒液造成的致命傷害；

7. 在毒蛇咬傷後給予marimastat和varespladib聯合用藥治療可廣泛預防毒液致死；

儘管仍存在很多挑戰，但是這項研究證明了兩種已進行二期臨床試驗的藥物，Marimastat和Varespladib的聯合使用，能夠廣譜治療多種毒蛇咬傷，防止蛇毒致死。

研究團隊表示，這項研究還需要進一步臨床試驗驗證，如果這種聯合用藥療法能夠廣泛作為毒蛇咬傷患者的入院前治療，將大大減少世界上最致命而又被忽視的毒蛇咬傷致死的發生。

原文連結：

https://www.nature.com/articles/s41467-020-19981-6