帕金森病患者的大腦中存在溶酶體功能障礙，而同時α-syn的積累和聚集是PD主要的發病機制。研究顯示，α-syn的多種形式會直接或間接干擾溶酶體功能，減少其自身降解，從而加速該蛋白聚集和疾病過程。因此，有理由認為在溶酶體和α-syn之間存在一個迴圈。來自德國的研究人員在此提供了關於該迴圈的證據，旨在尋找增強溶酶體功能作為PD治療的可能性。

5. 蛋白形式

6. α-syn蛋白形式及其對溶酶體功能的影響

α-syn可以被ALP和蛋白酶體途徑降解。接下來作者重點研究了α-syn不同蛋白形式的影響。

（1） 磷酸化

磷酸化可發生在絲氨酸、蘇氨酸和酪氨酸側鏈上，被視為分子開/關切換，但也可能對蛋白質-蛋白質結合特性和亞細胞定位產生影響。在對PD患者腦組織的免疫組化研究中，約90%的α-syn被磷酸化，而在正常人的大腦中，存在α-syn磷酸化但程度較小。在SH-SY5Y細胞中，用氯喹抑制自噬可使磷酸化α-syn水平增加2倍，這表明自噬在α-syn作為磷酸化底物的過程中起著一定作用。因此可以合理地得出結論，自噬途徑的缺陷會導致α-syn磷酸化水平升高，並最終聚集。

（2） 氧化

氧化是一種共價修飾，它直接透過活性氧來修飾蛋白質，或者透過氧化應激反應間接的修飾蛋白質。蛋白質的氧化與年齡有關，氧化蛋白質的積累與多種疾病有關。

（3） 多巴胺修飾

PD的主要病理改變是黑質緻密部多巴胺能神經元進行性丟失並伴有紋狀體多巴胺水平的下降。與未修飾的α-syn相比，暴露於多巴胺的α-syn增加了蛋白質與溶酶體膜的結合。多巴胺修飾的α-syn與家族性PD中突變的A53T的α-syn的行為極為相似。大腦中含有較高的α-syn水平，而黑質緻密部具有較高的多巴胺水平，這一現象為黑質緻密部對α-syn毒性的特殊脆弱性以及PD腹側被蓋區的相對保留提供了可能的解釋。

（4） 聚集

一些研究顯示，當細胞開始自噬的早期步驟時，α-syn聚集體得以開始清除。

7. 突變

目前有六個已知的SNCA錯義突變直接提示α-syn是PD的致病因子。在這裡將回顧一下有關α-syn錯義突變對ALP的直接或間接影響以及潛在機制的已知資訊。

（1） A53T

α-syn-A53T的錯義突變可以導致蛋白透過高親和力佔據溶酶體結合位點來阻止自身降解。

（2） E46K

（3） A30P

8. α-syn蛋白形式：從部分蛋白水解到對溶酶體功能的影響

溶酶體具有從細胞質中去除α-syn的作用，以維持其體內平衡，而α-syn的蛋白形式可調節對ALP系統的有害作用，加劇機能障礙並最終導致疾病。

圖1：GCase抑制和α-syn積累的相互反饋迴路

9. 靶向溶酶體功能的治療策略

包括α-syn RNAi和溶酶體增強。

10. 總結

參考文獻：

WildburgerNC, Hartke A-S, Schidlitzki A and Richter F (2020) Current Evidence for aBidirectional Loop Between the Lysosome and Alpha-Synuclein Proteoforms. Front.Cell Dev. Biol. 8:598446.

校審： Simon (Brainnews編輯部)