結直腸癌（CRC）是美國最常見的惡性腫瘤之一，每年診斷出約134490例新病例，它仍然是美國癌症相關死亡的第二大原因。大多數患者會死於轉移性結直腸癌，其中肝臟是最常見的擴散部位。目前，對於孤立性結直腸肝轉移瘤（colorectal liver Metastases ，CRLM），肝臟切除術仍然是根治性治療的基石。儘管外科手術和全身療法的進步共同提高了可切除結直腸癌肝轉移患者的生存率，但複發率仍高達70％。
據統計，切除結直腸癌肝轉移後的五年生存率為33％至61％，然而，有34％的5年生存者病情會惡化。此外，儘管圍手術期化療可以增加患者的手術選擇，但在隨機對照試驗中並未改善患者的生存率。因此，需要更好地篩選出可從結直腸癌肝轉移的手術和輔助治療中受益的患者，且關鍵是開發出更有效和持久的靶向治療。令人擔憂的是儘管患者選擇多了，但治療策略卻基本未變，幾十年來結腸癌死亡率的改善是源於體檢篩出的增加。
基於免疫檢查點阻斷劑在其他癌症中顯示出空前的療效，人們對免疫治療來治癒CRC信心滿滿。患者的存活率可以透過向原發性CRC腫瘤轉運的腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）的數量和位置來準確地評估。與此一致的是，在結直腸癌肝轉移中，腫瘤浸潤淋巴細胞的增加與生存率的提高正相關。此外，透過基因本體分析已確定結直腸癌肝轉移切除後的復發主要取決於淋巴細胞增殖與活化及細胞毒性。因此，有理由相信，啟用抗腫瘤免疫細胞或干預免疫抑制訊號在對抗疾病進展方面極具潛力。
不幸的是，免疫療法在胃腸道（GI）腫瘤中的應用中遇到了嚴峻的挑戰。在微衛星穩定（> 95％）的結腸癌中，免疫檢查點阻斷尚未取得有意義的臨床結果。同樣，過繼轉移CEA特異性T細胞由於劑量限制性毒性，導致該試驗終止。迄今，在其他部位成功的免疫治療策略在CRC中還沒有顯著療效。因此，在識別出有效的胃腸道癌患者特異性抗原之前，需要新的應對策略活化腫瘤微環境中的腫瘤浸潤淋巴細胞。
本文上、下兩篇將介紹免疫療法在結直腸癌肝轉移管理中的新興作用和功效，總結免疫療法的最新進展，並重點說明克服腫瘤免疫逃逸的途徑。
新興的免疫療法---腫瘤疫苗和溶瘤病毒
腫瘤疫苗設計癌症疫苗的目的是使具有腫瘤特異性抗原的患者敏感，以產生抗腫瘤淋巴細胞反應和長期記憶。
大腸癌是疫苗的合理靶標，因為已知它們表達與腫瘤相關的抗原，例如癌胚抗原（CEA），黑色素瘤抗原基因家族（MAGE），p53和粘蛋白（MUC-1）。在過去的幾十年中，已經開發出了幾種治療轉移性CRC的疫苗，儘管對腫瘤消退收效甚微。肽疫苗已顯示出增加抗原特異性迴圈T細胞的能力，但是未能阻止腫瘤進展。
抗CEA單克隆抗體是最早開發的疫苗之一。在一項II期多中心研究中，由52例行結直腸癌肝轉移根治性切除術的患者接受了具有腫瘤相關抗原癌胚抗原（CeaVac）和人乳脂小球（TriAb）的輔助抗獨特型單克隆抗體疫苗，其2年無復發生存期與單獨肝切除術相當。由於結直腸癌肝轉移手術切除後的長期復發或總體生存率沒有改善，因此也未能獲得成功。
透過使用胎糞抗原5T4，科研人員開發了疫苗Tro Vax（MVA-5TA）治療實體瘤。已知5T4與不良生存有關，而腫瘤5T4表達的增加與癌症的進展和轉移有關。抗原是由高度減毒的牛痘病毒（修飾的牛痘安卡拉（MVA））呈遞的，該病毒帶有5TA基因。在早期研究中，該疫苗可安全有效地誘導抗5T4細胞和體液免疫反應。I / II期臨床試驗招募了17位轉移性結直腸癌患者，在給他們接受了Tro Vax治療後發現，抗5T4免疫反應的強度是5T4抗體應答者生存率提高的獨立預測因子。隨後對結直腸癌肝轉移切除患者進行的II期研究表明，接種疫苗後對5T4有反應的7/8（88％）患者是長期倖存者。此外，將Tro Vax與全身化療聯合使用可使31％的患者血清CEA水平降低和部分緩解，而5％的患者完全緩解。雖然5TA抗體反應的發展與患者生存或腫瘤進展時間之間存在正相關，但並不等同於存活率與5T4抗體水平之間存在相關性。
很少有研究評估切除結腸癌後在佐劑環境中使用疫苗的情況。原發性結腸癌切除後，放療協同以卡介苗芽孢桿菌（BCG）為載體的佐劑腫瘤疫苗的III期臨床試驗並未提高整個佇列的總體生存率，但接種後產生免疫應答的人與無免疫應答的人相比，其生存率有所提高。
此外，還有用腫瘤抗原武裝樹突狀細胞（DC）的疫苗，透過定量迴圈中的抗原特異性細胞毒性T淋巴細胞（CTL）或腫瘤標記物反應來評估其抗腫瘤免疫反應。這是透過裝有CEA、WT1、MAGE、MUC1、HER2和完整腫瘤mRNA，細胞或裂解物的DC來完成的。
綜上所述，這些疫苗策略具備產生腫瘤抗原特異性迴圈CTL的能力。然而，可能需要改進設計、組合和鑑定新的抗原來改善臨床腫瘤免疫反應及其實用性。
溶瘤病毒溶瘤病毒（Oncolytic viruses）是具有複製能力的病毒，其靶向腫瘤組織，可在其中選擇性複製並引起腫瘤溶解。此外，它們同時還可以遞送免疫刺激性細胞因子的基因。溶瘤作用其與損傷相關的分子模式，具有誘導免疫原性細胞死亡的附加作用。溶瘤過程暴露了腫瘤抗原並激活了抗腫瘤免疫反應，可以增強臨床反應並可能與聯合免疫療法協同作用，如可與免疫檢查點阻斷劑聯用，前景樂觀。
少數病毒已在結直腸癌肝轉移中進行了臨床評估。例如，在I / II期劑量遞增試驗中，選擇複製性腺病毒d11520（ONYX-015）與5-氟尿嘧啶一起透過肝動脈給藥。在實驗中其具有良好的耐受性，可產生部分免疫反應和阻止疾病進展。此外，經基因工程改造的單純皰疹病毒NV1020經動脈灌注在肝臟中，對於一線化療難以耐受的結直腸癌肝轉移患者，沒有明顯的全身性不良事件或肝功能障礙，已被證明是安全的，且有一定的治療效果，50％的患者中1年生存率為47.2％。Pexa-Vec是一種經過基因工程改造的胸苷激酶基因失活的溶瘤牛痘病毒，可選擇性地靶向癌細胞並透過遞送粒細胞巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）和β-半乳糖苷酶提高抗腫瘤免疫力。最近一項在結直腸癌肝轉移中進行的Ib期臨床試驗顯示，研究中67％的患者未出現嚴重的不良事件且病情穩定。目前正在研究針對結直腸癌肝轉移的新型溶瘤免疫治療疫苗的功效，包括FDA批准的黑色素瘤溶瘤病毒T-VEC的功效（NCT02509507），透過直接腫瘤溶解以及將免疫刺激性細胞因子傳遞到腫瘤微環境中，收效甚佳。
為提高治療成功率，增強病毒向腫瘤的富集、提高腫瘤選擇性及降低宿主對病毒的清除是永恆的挑戰。
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