肝癌（HCC）是全球第三大與癌症相關的死亡原因，在肝病患者中以3％至4％的速度發展。肝癌通常發生在慢性肝病和肝硬化的基礎上。 丙型肝炎病毒（HCV），乙型肝炎病毒（HBV）和遺傳性血色素沉著病可直接導致肝癌，而其他肝病相關的肝癌與肝硬化的發展有關。

這些導致肝硬化發展的各種肝臟疾病包括非酒精性脂肪性肝炎，自身免疫性肝炎（AIH），原發性硬化性膽管炎，威爾遜病，原發性膽汁性肝硬化（PBC）和1-抗胰蛋白酶（A1ATD）缺乏症。 某些藥物和毒素也是肝癌發展的危險因素。 最近幾十年中這些肝臟疾病的肝癌發病率增加。

丙型肝炎病毒

慢性丙肝病毒現在是全世界與感染相關的死亡的最常見原因，目前大約有1.3至1.7億人被感染。未經治療的慢性丙肝病毒感染會導致肝功能惡化並導致肝衰竭。 肝損害的過程是無法預測的，可從穩定的肝功能到突然的肝功能衰竭。

丙型肝炎病毒是美國和歐洲肝癌的主要原因。對丙肝病毒感染與肝癌發生之間的關係進行了密切研究。肝細胞的持續發炎和破壞是導致癌變的最重要原因。 細胞更新導致分化差的肝細胞增殖並發展為發育異常的結節和肝癌。 一旦診斷出肝癌，丙肝病毒患者肝臟中的炎症程度也與預後相關。 這使得基礎丙肝病毒的治療對結局至關重要。

丙肝病毒目前有6種主要基因型（1、2、3、4、5和6）。 基因型1，特別是1a，在美國最常見，因為它代表了丙肝病毒人群的58％。 基因型1b佔丙肝病毒人群的21％，其次是基因型2（佔15％）和基因型3（佔5％）。 傳統上，基因型在選擇治療方案中起著主要作用。隨著近來以非干擾素為基礎的新療法的激增，根據基因型，是否存在肝硬化以及是否存在與NS5A耐藥相關的變異來選擇特定藥物。現在有一種泛基因型DAA，索非布韋/維帕他韋，已被批准用於治療基因型1至6，持續的病毒學應答（SVR）是降低肝癌風險和改善預後的最重要因素。

進行的30項不同研究的薈萃分析確定，丙肝病毒的治療可大大降低肝癌發生的風險。 與接受治療但未達到病毒學應答的患者相比，達到病毒學應答的患者發生肝癌的風險較低。 即使在已建立的繼發於丙肝病毒的潛在肝癌的背景下，研究發現病毒學應答患者的總生存期也比持續丙肝病毒陽性RNA病毒負荷的患者更高（15個月比9.2個月）。

乙型肝炎病毒

全世界估計有2.4億人患有慢性乙型肝炎（CHB），這是全世界肝癌的主要原因。乙肝病毒患者中肝癌的風險為2％至5％，即使沒有肝硬化也可能發展為肝癌。 但是，發展為肝癌的乙肝病毒患者中有70％至90％會患有肝硬化。 與肝癌風險增加相關的因素包括男性，年齡增加和某些遺傳多型性。 由於乙肝病毒和肝癌之間存在關聯，因此對這些患者進行肝癌篩查至關重要。

幾項研究表明，乙肝治療後發生肝癌的風險降低了約50％至60％。使用潛在的慢性乙型肝炎治療具有統計學上顯著降低肝癌的風險（危險比[HR]：0.31）。一項為期35個研究的薈萃分析，納入59 201名參與者，進一步證明了治療免疫活性慢性乙型肝炎對於整體降低肝癌的重要性。 當前的抗病毒療法旨在抑制乙肝病毒複製並減少病毒載量，引起乙型肝炎e抗原的丟失，以及引起乙型肝炎表面抗原的丟失。 這些抗原的存在與發展肝癌的風險增加有關。 美國肝病研究協會（AASLD）制定的實踐指南建議對免疫活性期疾病的患者進行慢性乙型肝炎治療，以減少肝硬化，代償性肝病和肝癌。

脂肪肝

非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）分為非酒精性脂肪肝（NAFL）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。 在非酒精性脂肪肝（NAFL）中，存在肝脂肪變性而沒有炎症的證據，而在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）中，肝脂肪變性與肝臟炎症相關，從組織學上講與酒精性脂肪性肝炎沒有區別。據報道，全世界非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）的發病率在6％至35％之間。非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）的管理基於生活方式的改變，其目標是逆轉可能導致疾病進展的因素。 體重減輕佔總體重的3％至5％已被證明可改善脂肪變性，進一步減輕體重達10％對減少甚至逆轉炎症和纖維化有益。 高脂血症，糖尿病和肥胖症的醫學治療也與改善預後有關。

目前的研究表明，非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）是一種腫瘤前期疾病，其總體死亡率增加，並且發生肝硬化並隨後發展為肝癌的風險很高。

在沒有肝硬化的情況下，非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）患者也會發生肝癌，這使其越來越難以治療。 非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）向肝硬化和肝癌的進展與肥胖和胰島素調節異常有關，這表明動態過程受多種因素影響。據估計，所有非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）患者中有20％會發展為肝硬化，而這些患者中有45％在診斷為肝硬化後的10年內將失代償。

非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）的治療選擇有限。 體重減輕10％和運動可以改善脂肪變性； 但是，理想的飲食和有組織的鍛鍊計劃尚不為人所知。 對於那些無法減肥的人，減肥手術已被建議作為一種選擇，因為它可以改善甚至逆轉非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）。對於沒有肝硬化的非糖尿病患者，應將800 IU / d的維生素E視為一線治療選擇，因為在該特定人群中維生素E與肝臟組織學的改善有關。 熊去氧膽酸，二甲雙胍和o-3脂肪酸等其他療法尚未得到一致證明可改善脂肪變性，因此未作為非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）的治療選擇。鑑於丙型肝炎的發病率不斷提高和新的治療選擇，預計在未來30年內，最常見的肝移植適應症將是非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）所致的肝硬化。

自身免疫性肝炎

自身免疫性肝炎的特徵有以下四個主要因素：慢性肝炎，組織學上觀察到的介面性肝炎，高球蛋白血癥，以及自身抗體樣抗核抗體，抗平滑肌抗體和肝/腎微粒體抗體的產生。

早期診斷和治療對避免進展為肝硬化和肝代償失調至關重要。 可以用免疫抑制藥物開始治療，終點是轉氨酶的正常化，高球蛋白血癥的減少和組織學的改善。

與長期以來一直認為自身免疫性肝炎的惡性風險可以忽略不計的觀點相反，肝內和肝外惡性腫瘤的風險仍然存在。 在肝硬化的情況下尤其如此。自身免疫性肝炎的相對罕見性使得很難確定肝癌的發生率，但是研究表明，潛在的肝病和長期的免疫抑制治療均可導致惡性腫瘤的發生。自身免疫性肝炎中肝癌的主要危險因素包括肝硬化超過10年，失代償期表現為門脈高壓，免疫抑制超過3年和男性。 自身免疫性肝炎中肝癌的治療選擇因病變的大小和數量以及是否存在轉移性疾病而異，但是，肝移植仍是一個選項。

其他病因

其他幾種潛在的肝臟疾病也可能導致肝硬化的發展，並最終導致肝癌。 遺傳性血色素沉著症是一種常染色體隱性遺傳疾病，其中鐵的逐步積累會導致充血性心力衰竭，糖尿病和肝硬化。純合性遺傳血色素沉著病的患病率估計在0.26％至1.89％之間。患有已知肝硬化的遺傳性血色素沉著病的患者發生肝癌的風險增加了將近20倍。血色素沉著病的早期發現和治療將顯著降低發病率和死亡率。

威爾遜病是一種罕見的常染色體隱性代謝紊亂，發病率估計為4萬分之一。儘管遺傳性血色素沉著病的肝癌風險似乎不高，但肝損害和隨後發展為肝癌的風險卻很高。 表現和病理特徵的變異程度可歸因於遺傳變異的異質性。 銅超載在肝損傷和肝硬化的發展中起關鍵作用，但是是否與致癌過程直接相關尚待確定。 預防肝癌取決於早期診斷和治療，以防止長期肝損害。

原發性膽汁性肝硬化是一種自身免疫性進行性膽汁淤積性疾病。 它最初透過形成肉芽腫引起導管損傷，最終導致肝硬化的發展。 關於PBC背景下肝癌患病率的資料存在矛盾； 然而，據觀察，晚期PBC（III或VI）患者的肝癌發生率增加了11.1％。

α1-抗胰蛋白酶缺乏會導致肝臟中過量的1-抗胰蛋白酶蛋白質異常沉積，並最終導致肝硬化的發展。 提示A1ATD患者的肝癌發生率較高，這種發展在沒有肝硬化的情況下可見。藥物和毒素也可能是肝癌發病的原因。 這種進展涉及藥物性肝損傷（DILI）的發展，最終導致炎症，纖維化和肝硬化。 引起肝損傷的最常見藥物類別是抗生素，抗癲癇藥，非甾體抗炎藥，免疫調節劑以及各種草藥和飲食補品。 通常，進展為肝衰竭的藥物性肝損傷預後很差。

肝癌的監測和預防

對於非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）患者，監視不力是一個長期的問題。 他們的肝癌風險常常被低估，該疾病數十年來通常沒有症狀，並伴有多種合併症。 在一項研究中，有46.2％的丙肝病毒相關肝癌患者，32.0％的酒精相關肝癌患者以及僅22.8％的非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）患者透過監測發現了肝癌。 非肝硬化性脂肪肝中肝癌的發生進一步影響了早期檢測肝癌的最佳篩查策略的不確定性，而肝癌對於根治性治療至關重要。 肝硬化患者（每六個月進行腹部超聲檢查）採用的一般性肝癌篩查程式。由於總人群中非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）的高患病率而沒有成本效益。 五分之二的非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）管理指南中的每一項都支援對個體進行腫瘤學隨訪，特別是對於肥胖和糖尿病患者。目前尚無針對非肝硬化患者的具體建議。

二甲雙胍的使用最近已透過胰島素依賴性和非依賴性機制與抗腫瘤作用相關聯。 一項薈萃分析包括334307例糖尿病患者中的22650例肝癌，得出的結論是，使用二甲雙胍可將肝癌的發生率降低50％，磺醯脲或胰島素可增加肝癌的發生率，而格列酮則無變化。

他汀類藥物還可以透過抗增殖，促凋亡，抗血管生成和免疫調節作用降低癌症風險。 對26個隨機對照者進行系統的薈萃分析包括將近150萬患者和4298例肝癌在內的臨床試驗表明，在調整潛在混雜因素後，使用他汀類藥物可使肝癌發生率降低37％。 儘管不能給出明確的建議，與胰島素或胰島素促泌劑相反，患有肝癌高風險的糖尿病患者應優先用二甲雙胍治療。 應將他汀類藥物用於患有非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）的受試者，不僅要降低肝癌風險，而且考慮到他們增加的心血管事件風險。

總結

肝病的各種病因在原發性肝癌的總體預後中起著重要作用。 儘管肝硬化的快速發展似乎增加了各種肝病患者的肝癌發生率，但瞭解丙肝病毒，乙肝病毒和遺傳性血色素沉著病可不發展為肝硬化而直接導致肝癌，這一點很重要。 應積極地進行各種肝病的治療和管理，以減少發展為肝硬化的程序，這將使肝癌的發生率降低。