乙肝Toll樣受體亞家族，檢測HBV顆粒，內吞後內體中核酸

我們把這項靶點稱為Toll樣受體亞家族，是目前一種治療乙肝新途徑。所謂的先天免疫，是人體抵禦包括病毒在內的微生物病原體的第一道防線。病毒感染，可透過2種不同的訊號通路誘導I型干擾素（IFN-α和IFN-β）和其他促炎細胞因子。當前，科學家使用Toll樣受體亞家族來檢測乙肝病毒顆粒，內吞後內體中的HBV核酸（觀點及下圖表：來自Viruses）。

這些TLR定位在特殊細胞型別的內質體膜，比如漿細胞樣樹突狀細胞（pDCs），它們再負責招募銜接蛋白MyD88或Toll樣受體接合器分子1（TRIF）來啟用蛋白激酶，包括核因子-κB激酶（IKK）複合物的抑制劑（由IKKα、IKKβ組成，NEMO/IKKγ）和IKK相關激酶（TANK結合激酶1（TBK1）和核因子κB激酶亞基epsilon抑制劑（IKKε））。

IKK複合物磷酸化核因子κB亞單位1（NF-κB）抑制劑（IκB）並透過泛素蛋白酶體途徑靶向IκB降解，進而允許NF-κB進入細胞核，並誘導大量參與免疫與炎症反應的基因。在今年2020年3月5日科學雜誌《Viruses》上，我國科學家與埃及亞歷山大市科學研究和技術應用總城遺傳工程和生物技術研究所核酸研究部合作發表的論文，曾經有過對使用Toll樣受體亞家族的介紹：

科學家認為，TBK1和IKKε磷酸化IFN調節因子，IRF3或IRF7，導致其二聚化和核移位。核IRFs、NF-κB和其他轉錄因子形成一個增強子體複合物，以激活幹擾素的表達，干擾素隨後分泌出來，與HBV感染細胞和相鄰非感染細胞上的受體結合。干擾素受體的參與，激活了Janus激酶（JAK）訊號轉導和轉錄啟用因子（STAT）訊號通路，誘導干擾素刺激基因（ISGs），抑制HBV複製和組裝（作用機制觀點：來自Viruses）。

Toll樣受體，是如何擬應用於乙肝新藥開發？

如何理解科學家，對於Toll樣受體激動劑在抑制HBV複製與組裝方向的科學觀點呢？可以這樣來理解，比如，乙肝表面抗原（HBsAg）可抑制干擾素調節轉錄因子7（IFR7）和核因子-κB亞單位1（NF-κB）的相互作用，阻斷NF-κB向細胞核的易位，進而阻斷1型IFN的產生。e抗原（HBeAg）阻斷toll樣受體3（TLR3）與toll樣受體介面卡分子1（TRIF）的結合，從而抑制TLR3通路。

HBV核心蛋白抑制I型干擾素和干擾素刺激反應元件（ISRE）產生。乙肝病毒的X蛋白（HBX），抑制線粒體抗病毒訊號蛋白（MAVS）與線粒體結合，阻斷RIG1-MAVS通路。還有一種被科學家發現的靶點是：HBV/先天免疫訊號通路，利用視黃酸誘導基因I（RIG-I）檢測胞漿中的HBV雙鏈RNA（dsRNA）。這種RIG-I，可以透過其C端RNA解旋酶結構域與HBV-dsRNA結合，透過N端caspase啟用和募集域（CARD）介導IKK和TBK1/IKKε的啟用。

靶向先天免疫途徑藥物由來：基於感染早期 “隱形病毒”逃避免疫系統深入認識

以上內容是否過於晦澀不易理解呢？其實，簡單的講，在乙肝病毒感染的初期階段，科學家經常觀察到，促炎細胞因子和干擾素的產生以及自然殺傷細胞（NK）的啟用。按照過往醫學、藥學方向的積累知識，乙肝病毒也被認為是一種“隱形病毒”，可以透過逃避宿主的先天免疫系統在肝細胞中建立持續感染。所以，讀者只需要瞭解，上述介紹的靶點是在說明一個從理論上可行的藥物研發方向。

即闡明瞭HBV與固有免疫之間的相互作用，更好的理解HBV感染時免疫啟用的機制，相對應的Toll樣受體激動劑以及其他靶向先天免疫途徑藥物，都可能成為未來推向臨床研究的藥物。