上篇文章重點介紹了腫瘤疫苗和溶瘤病毒，本文將繼續圍繞結直腸癌肝轉移的免疫治療策略展開。
嵌合抗原受體修飾的T細胞（CAR-T）治療近年來，人們熱衷於將改造T細胞與嵌合抗原受體進行過繼轉移以識別過表達或特異性表達的腫瘤抗原，特別是血液惡性腫瘤。重程式設計的T細胞或CAR-T在理論上可以靶向腫瘤抗原，促進腫瘤細胞的T細胞增殖和細胞毒性裂解。
研究人員曾設計一組CAR-T針對轉移性CRC中的腫瘤相關糖蛋白（TAG）-72，儘管腫瘤相關糖蛋白水平的確降了，但卻沒任何臨床獲益，導致試驗擱淺。除此之外，癌胚抗原（CEA）成為研究最多的靶標。在最初的臨床試驗中，將抗CEA T細胞過繼轉移給三名患者，三名患者的CEA水平均降低，並且一名患者腫瘤消退。但嚴重的劑量限制性結腸炎導致該試驗終止。新一代的CEA + CAR-T在轉移性CRC患者中具有良好的耐受性，然而療效有限。
為提高CAR-T細胞療法的療效，需要儘快找到新的CRC腫瘤抗原及增強共刺激分子的表達。
免疫抑制訊號阻斷劑眾所周知，腫瘤微環境中的免疫抑制細胞因子（例如TGF β和IL 10）和腫瘤內調節性T細胞的增加與不良預後相關。因此，阻斷免疫抑制細胞和訊號可能上調“制動”的免疫系統並釋放腫瘤抗原特異性T細胞，即所謂的“鬆開免疫系統的剎車”。
迄今為止，在CRC免疫檢查點阻斷中最有效的策略是阻止PD-1 / PD-L1相互作用。PD-1通路是一種抑制細胞毒性T細胞的負反饋系統，因此在許多腫瘤中通常被上調。各種研究表面，PD-1通路的阻斷會阻礙各種癌症的疾病進展。先前的研究表明，用PD-1阻斷劑治療的非小細胞肺癌、黑色素瘤或腎細胞癌患者的緩解率約為25％。最近的研究顯示，錯配修復缺陷（dMMR）的CRC對PD-1阻斷的免疫反應更大。近期某II期臨床試驗中，評估了PD-1抑制劑pembrolizumab對難治性轉移性CRC患者的影響，dMMR患者的應答率為40％，無進展生存率（PFS）為78％，而MMR完整的CRC患者的應答率為0％，PFS率為11％。Nivolumab是另一種PD-1抑制劑，在具有錯配修復缺陷（dMMR）或微衛星高度不穩定性（MSI-H）的轉移性CRC中能提供持久的免疫應答和強大的治療效果。在CheckMate-142多中心II期臨床試驗中，患者的中位PFS為14.3個月，反應率為31％（n = 23/74）。12個月總生存率（OS）和無進展生存率PFS分別為86％和50％。
CTLA-4，細胞毒T淋巴細胞相關抗原4，在T細胞引發期間與CD28結合時會抑制T細胞活化，並被認為可以增強PD-1抑制劑的抗腫瘤免疫應答。但CTLA-4阻斷劑作為單一療法對晚期大腸癌無效。一項由119名dMMR / MSI-H轉移性CRC病人組成的隨訪研究評估了nivolumab和ipilimumab（CTLA-4抑制劑）聯合免疫療法的療效，與先前發表的單獨使用nivolumab的研究相比，其響應率更高。
與抗PD-1或抗CTLA-4單一療法相比，在使用nivolumab聯合ipilimumab聯合療法的研究中觀察到的更高療效和抗腫瘤應答，其意味著多藥免疫療法在轉移性CRC患者的潛力巨大。
放射免疫療法鑑於放射療法具有抗CRC的活性，一種治療結直腸癌肝轉移的方法是使用抗腫瘤單克隆抗體將放射線靶向到腫瘤。
在一項使用90Y標記的DTPA-cT84.66（對癌胚抗原（CEA）具有高親和力的人/鼠T84.66嵌合IgG）治療轉移性癌症患者的研究中，由於患者體內抗體的快速清除，導致結直腸癌肝轉移患者患者基本無療效。而隨著限制抗體清除的技術發展，放射性標記的抗體可能變得更加有效。幾項研究正在評估肝立體定向放射療法、外部束放射或射頻消融與PD-1抑制劑的組合（NCT02437071，NCT02888743）。將免疫原性細胞死亡和繼發於放射線後的遠位效應與其他免疫調節劑和免疫檢查點抑制相結合，仍具有極大潛力的積極研究途徑。
免疫調節劑1.NET
在接受結直腸癌肝轉移根治性切除術的患者中，術後增多的中性粒細胞胞外陷阱（NET）與顯著降低的無病生存期有關。據報道，排出的中性粒細胞染色質形成的陷阱可促進癌症轉移。因此，減少NET形成的干預措施可能會改善這些患者的預後。羥氯喹即被認為是這樣的明星藥物。針對胃腸道腫瘤的研究已經開展(NCT01128296)，而結直腸癌肝轉移仍有待探索。
2.LIGHT
LIGHT是腫瘤壞死因子超家族成員（TNFSF14），在未成熟的樹突狀細胞和活化的T細胞上自然表達。刺激導致腫瘤部位的T細胞反應增強，並誘導強大的抗腫瘤免疫力。LIGHT透過充當T細胞活化和擴增的強大共刺激分子，從而促進T細胞的啟動並克服免疫耐受性。最近的實驗表明，LIGHT表達有助於T細胞募集和啟用，從而增強抗原識別和腫瘤排斥。此外，LIGHT刺激可放大DC活性，從而增強T細胞介導的抗腫瘤免疫力，促進腫瘤細胞凋亡並抑制腫瘤生長。結直腸癌肝轉移中，增加的LIGHT表達與預後良好結局顯著相關。結直腸癌肝轉移切除術的研究表明，腫瘤中LIGHT和LIGHT +淋巴細胞的表達增加與OS改善和無復發生存期相關。在結直腸癌肝轉移的臨床前模型中，若浸潤結直腸癌肝轉移並表達LIGHT的T細胞數量少，則導致腫瘤快速進展甚至死亡。當結直腸癌肝轉移內LIGHT的表達增加會放大T細胞的浸潤和啟用，從而導致抗腫瘤免疫反應增強和疾病緩解。因此，有可能單獨開發LIGHT或將其與免疫檢查點抑制結合起來應用於臨床。
總結
透過上下兩篇文章，我們瞭解到，對腫瘤微環境中免疫刺激和調節訊號的複雜相互作用的更好的認識，再加上靶向檢查點抑制劑和新技術的使用，已促使在對抗轉移性結直腸癌的鬥爭中從傳統化學療法轉向免疫療法。證據支援腫瘤微環境中腫瘤浸潤淋巴細胞的增加結合免疫抑制訊號的干預，對於結直腸癌肝轉移的治療前景樂觀。有必要進行進一步的研究以確定結直腸癌肝轉移患者在免疫治療中的永續性和長期生存獲益。
參考文獻：
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