2020年已經接近尾聲，NCCN（美國國家綜合癌症網路）非小細胞肺癌（NSCLC）指南也更新至2021年第一版，體現了2020年非小細胞肺癌治療的最新進展。本文將介紹新版NCCN指南的重要更新。
奧希替尼成輔助治療新推薦，早期患者EGFR突變驗起來
2021第一版NCCN指南首次將第三代EGFR靶向藥奧希替尼作為IB-IIIA期EGFR突變術後患者輔助治療推薦，並且，接受過輔助化療或不耐受化療的患者，都可以使用奧希替尼。
NCCN指南的推薦基於ADAURA研究，這是一項III期雙盲全球性臨床研究，納入了682例經完全手術切除的IB/II/IIIA期EGFR突變（19del/L858R）NSCLC患者，無論既往有無接受過術後輔助化療均可入組。患者入組後隨機接受奧希替尼（80mg/天）或安慰劑治療，直到疾病復發或滿3年（或其他停藥標準）。
結果顯示，在II-IIIA期患者中，與安慰劑相比，奧希替尼組顯著延長了中位無疾病生存期DFS（未達到 vs 20.4個月，P＜0.0001），降低了83%的疾病復發或死亡風險（HR 0.17），達到了陽性終點。在總人群中（IB-IIIA），奧希替尼組的中位DFS同樣顯著優於安慰劑組（未達到 vs 28.1個月，P＜0.0001）。降低了79%的疾病復發或死亡風險（HR=0.21）。中位總生存期（OS）尚未達到，奧希替尼的OS獲益顯著（兩組均未達到），降低了60%的死亡風險。
目前，奧希替尼用於術後輔助靶向治療的適應症已經獲得NMPA和FDA的雙優先審評，有望很快獲批。
由於推薦對IB~IIIA期患者進行輔助靶向治療，新版指南也推薦對IB~IIIA期患者的手術組織或活檢組織進行EGFR突變檢測。
特定的轉移病灶也推薦區域性治療
對於多發的肺癌病灶要分清是不同的原發腫瘤還是轉移的腫瘤，不同細胞型別的病灶(例如，鱗狀細胞癌、腺癌)通常是不同的原發腫瘤，但分析可能因活檢樣本量小而受到限制，因此同一細胞型別病灶不一定是轉移。臨床表現、放射學或病理特徵為對側單發肺結節提示同步原發性肺癌(例如無病生存期長、磨砂玻璃成分、不同組織學特徵)，適於接受區域性治療，應考慮為可能的獨立原發性腫瘤，並適合進行區域性治療。
對於EGFR敏感突變陽性的經治患者，此前的指南指出，表現為“孤立病灶”的患者可以考慮區域性治療（立體定向放療和手術）。2021版指南則將“孤立病灶”改為了“有限轉移”也就是寡轉移。寡轉移的數量暫無定義，在臨床研究中，寡轉移一般指3~5個轉移灶。
度伐利尤單抗鞏固治療獲益人群擴大
對於不可手術切除的III期患者，同步放化療後無進展，使用度伐利尤單抗進行12個月鞏固治療已經被證明可以延長患者的生存期。
本次指南更新中，除了III期患者，度伐利尤單抗也可用於經放化療後不可手術切除的II期非小細胞肺癌患者（III期患者為1類推薦，II期患者為2A類推薦）。
細化治療人群，明確基因檢測的臨床實踐價值
新版指南中，晚期NSCLC的治療方案選擇根據基因檢測和PD-L1表達進行人群細化分類。其中，分為EGFR敏感突變、ALK重排、ROS1重排、BRAF V600E突變、NTRK1/2/3融合、MET 14外顯子跳躍突變、RET重排、PD-L1≥50%且驅動基因陰性、PD-L1≥1%-49%且驅動基因陰性、PD-L1＜1%且驅動基因陰性。這種分類為臨床上晚期NSCLC治療策略選擇和基因檢測套餐選擇提供了重要的參考。
EGFR陽性耐藥腦轉移，沒有T790m突變，也可考慮奧希替尼
新版指南修改了標註，對於中樞神經系統進展或腦膜轉移的患者，無論T790m是否為陽性，都可以考慮使用奧希替尼治療。在Bloom研究中，腦膜轉移患者的奧希替尼使用劑量為160mg的大劑量。
EGFR靶向藥+抗血管生成藥地位提升
2020版NCCN指南新增了厄洛替尼+雷莫蘆單抗，厄洛替尼+貝伐珠單抗的聯合方案，其中厄洛替尼+貝伐珠單抗聯合方案的推薦級別為2B，僅“在特定情況下使用”。而2021版指南將厄洛替尼+貝伐珠單抗聯合方案的推薦級別提升到2A，並且去掉了“在特定情況下使用”的限制，靶向聯合抗血管在EGFR突變治療中的地位再次提升。不過NEJ026研究結果顯示厄洛替尼+貝伐珠單抗相比厄洛替尼單藥未能帶來顯著的生存獲益，因此EGFR靶向藥+抗血管生成藥一線治療仍有爭議。
ALK陽性一線治療雙雄並舉
新版指南中阿來替尼仍居於ALK陽性一線治療優選推薦，而另一第2代ALK靶向藥布加替尼（brigatinib）的地位得到提升，從既往的“其他推薦”提升為“優選推薦”與阿來替尼並列。
ALTA-1L研究顯示，與克唑替尼相比，布加替尼治療既往未接受過ALK-TKI患者的中位無進展生存期（PFS）得到顯著延長，為24.0 vs 11.0個月（P＜0.0001）。
ROS1陽性，恩曲替尼並列一線優選，腦轉更優
在ROS1陽性方面，新版指南推薦一線治療優選恩曲替尼（entrectinib）或克唑替尼，塞瑞替尼作為其他推薦。本次更新中，後續治療上新增恩曲替尼作為可選方案。另外，在腳註中提到，恩曲替尼在一線治療中可能對腦轉移患者更合適；在克唑替尼耐藥後出現腦轉移患者，恩曲替尼也是首選。
BRAF V600E突變，雙靶優先
新版指南中，移除了達拉非尼單藥治療的推薦，一線優選推薦為達拉非尼+曲美替尼。此外，維莫非尼從“其他推薦”改成“在某些情況下可用”，腳註中提示對於達拉非尼+曲美替尼不耐受患者可以選擇維莫非尼單藥。一項研究顯示，達拉非尼+曲美替尼治療BRAF V600E突變患者，用於初治患者的客觀緩解率（ORR）可以達到64%。
重視MET擴增的潛在治療價值
新版指南列出了一些新型可靶向治療的潛在靶點，其中包括了高水平MET擴增。MET擴增屬於MET異常的一種型別，不同於MET 14外顯子跳躍突變，MET擴增常出現於EGFR/ALK靶向治療耐藥後，是重要的繼發耐藥機制。新版指南上推薦了克唑替尼和卡馬替尼（Capmatinib）作為目前可及的治療藥物。
GEOMETRY mono-1研究中，對於MET擴增倍數≥10的患者，卡馬替尼治療經治和初治患者的ORR分別為29%和40%。
HER2突變，ADC藥物獨領風騷
新版指南列出了一些新型可靶向治療的潛在靶點，其中也包括了HER2突變。針對HER2突變，在既往的抗體偶聯藥物（ADC）T-DM1基礎上，新版指南增加了新型ADC藥物DS-8201。
DESTINY-Lung01研究顯示，DS-8201後線治療HER2突變陽性NSCLC患者的ORR可以達到61.9%之高，中位PFS為14個月。
PD-L1高表達人群，無化療選擇更多
對於驅動基因陰性PD-L1表達≥50%的晚期NSCLC患者，NCCN指南提高了一線治療兩大“無化療”方案的推薦等級，分別為阿替利珠單抗單藥、PD-1單抗納武利尤單抗+CTLA-4單抗伊匹木單抗（“O+Y”），推薦等級均從2A級變成1級。其中，阿替利珠單抗一線治療為優選推薦與帕博利珠單抗並列。
阿替利珠單抗的推薦是基於IMpower110 III期研究結果。該試驗資料顯示，與化療相比，阿替利珠單抗顯著改善PD-L1高表達（TC3/IC3-WT）晚期NSCLC初治患者的中位總生存期（OS），為20.2 vs 13.1個月（HR 0.59 ，P=0.0106）；兩組的12個月OS率分別為64.9% vs 50.6%。在PD-L1高表達人群中，兩組的中位PFS為8.1 vs 5.0個月（HR 0.63，P=0.007）。
據悉，阿替利珠單抗單藥用於PD-L1高表達、EGFR/ALK陰性的轉移性非小細胞肺癌患者的一線治療新適應症上市申請已經納入了NMPA優先審評。
一線雙免疫地位提升
在PD-L1≥1%-49%患者中，“O+Y”一線治療方案的推薦等級同樣從2A級提升至1級，為這部分人群帶來雙免疫治療選擇。“O+Y”雙免疫組合的推薦是基於CheckMate-227 III期研究。該試驗結果顯示，PD-L1≥1%的患者中，雙免疫組較化療組顯著延長了中位OS，分別為17.1 vs 14.9個月（HR 0.79，95%CI：0.67-0.93）。雙免疫組的3年OS率較化療組提高了11%（33% vs 22%）。