12 月 21 日的《熱心腸日報》，我們解讀了 9 篇文獻，關注：腫瘤微環境，膽管癌，腫瘤免疫，預後預測，慢性炎症，單細胞測序，食管鱗癌，生物材料，LINE-1。 ​​

金橙橙等：微生物組與腫瘤微環境（綜述）

Protein & Cell——[10.164]

① 瘤內微生物可透過增加誘變直接促進腫瘤發生，調節致癌基因或致癌途徑、或調節宿主免疫系統調節腫瘤進展；② 肺微生物群可直接影響肺癌細胞生長，並改變免疫微環境，肺微生態失調或可促進致癌途徑的改變；③ 腸道菌群可透過引發宿主雙鏈DNA損傷、啟用宿主致癌訊號（如Wnt/β-catenin）、促進宿主炎症反應（如上調NF-kB訊號）等途徑促進結直腸癌發生；④ 胰腺腫瘤記憶體在的微生物影響癌症進展和治療效果，面板微生物組成的變化也與面板癌有關。

【主編評語】

雖然腸道微生物組已被確定為癌症發展和治療反應的重要生物標誌物和調節因子，但微生物組在癌症中其他身體部位的作用尚不清楚。新的證據表明，在多種癌症中，區域性微生物群構成了腫瘤微環境的重要組成部分，特別是在黏膜部位的癌症，包括肺、面板和胃腸道。來自美國賓夕法尼亞大學的金橙橙、美國國家癌症研究所的Chen Zhao及研究團隊在Protein & Cell發表綜述文章，旨在對有關腫瘤組織中微生物群及其在腫瘤發生和治療中的作用和作用機制進行總結。（@楂小夭）

【原文資訊】

Unexpected guests in the tumor microenvironment: microbiome in cancer

2020-12-09, doi: 10.1007/s13238-020-00813-8

腸道菌群如何促進膽管癌發生

Cancer Discovery——[29.497]

① 原發性硬化性膽管炎（PSC）和結腸炎導致的胃腸屏障受損使肝臟暴露於腸道微生物及其產生的LPS中；② 革蘭氏陰性腸道共生菌透過TLR4依賴的機制誘導肝細胞表達CXCL1，並導致肝臟中CXCR2+多形核髓源性抑制細胞（PMN-MDSC）的積累；③ 靶向PMN-MDSC可降低小鼠膽管癌風險；④ 沒有肝臟疾病或結腸炎時，新黴素也能阻斷CXCL1表達、PMN-MDSC積累，抑制腫瘤生長；⑤ 肝硬化患者的腸道微生物群可誘導髓細胞在肝臟中積聚，與膽管癌較差的臨床結果相關。

【主編評語】

腸道微生態失調常見於肝硬化和慢性胃腸疾病患者，但是其對肝臟抗腫瘤免疫的作用尚不清楚。原發性硬化性膽管炎（PSC）或結腸炎是膽管癌的兩個已知危險因素，可促進小鼠腫瘤的發展，導致CXCR2+多形核髓源性抑制細胞（PMN-MDSC）的積累。最新發表在Cancer Discovery的研究表明，腸道微生物組透過增加PMN-MDSC促進肝癌，控制肝細胞形成免疫抑制環境。（@楂小夭）

【原文資訊】

Gut microbiome directs hepatocytes to recruit MDSC and promote cholangiocarcinoma

2020-12-15, doi: 10.1158/2159-8290.CD-20-0304

國內團隊：腸道微生物組分預測大腸癌放化療反應

Clinical Cancer Research——[10.107]

① 對31名健康對照和84名區域性進展期直腸癌（LARC）患者新輔助放化療（nCRT）前後的糞菌進行16S rRNA測序；② 在nCRT期間觀察到顯著的微生物組變化：LARC相關病原體減少，乳酸桿菌和鏈球菌增加；③ 與丁酸鹽生產有關的微生物（羅斯氏菌和多爾氏菌等）在應答者中比例較高，而紅蝽菌科和梭桿菌屬在非應答者中佔比較高；④ 選擇10個生物標誌物作為應答預測分類器（包括多爾氏菌、鏈球菌等），其在訓練和驗證佇列中的曲線下面積分別為93.57%和73.53%。

【主編評語】

腸道微生物組（GM）參與抗腫瘤免疫治療和化療反應，但關於GM在預測區域性進展期直腸癌（LARC）患者新輔助放化療（nCRT）應答中的作用的循證研究仍然很少。來自復旦大學的Zhen Zhang、馬延磊、來自美國貝克曼研究所的Ajay Goel及研究團隊在Clinical Cancer Research發表最新研究，發現GM為預測nCRT應答提供了新的潛在生物標誌物，這對患者的臨床管理具有重要意義。（@楂小夭）

【原文資訊】

Gut microbiome components predict response to neoadjuvant chemoradiotherapy in locally advanced rectal cancer patients: a prospective, longitudinal study

2020-12-09, doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-3445

國內團隊：大腸癌術後植入生物高聚物，有效啟用機體免疫

Advanced Materials——[27.398]

① 設計一款生物高聚物免疫移植物，具有組織粘性、藥物緩釋、有序啟用天然/適應性免疫、免疫記憶等特點，用於CRC術後治療；② 該免疫移植物可逐步釋放瑞喹莫德（R848）和抗-OX40抗體（aOX40），可在腫瘤切除術後清除殘餘腫瘤，抑制遠端腫瘤生長，並刺激免疫記憶以抵抗再次接種的腫瘤；③ 免疫移植物治療可引起兩個階段的反應，先是增加自然殺傷（NK）細胞浸潤並提高樹突狀細胞（DC）活化，接著顯著提高腫瘤浸潤T細胞水平，並建立免疫記憶。

【主編評語】

手術切除是結直腸癌（CRC）的首選治療方法，但由於區域性復發或遠端轉移，進展期CRC的手術切除療效受到限制。來自中國科學院長春應用化學研究所的Wantong Song、吉林大學中日聯誼醫院的房學東及研究團隊在Advanced Materials發表最新研究，其設計了一款生物高聚物免疫抑制物，在手術切除CRC後植入手術部位，可逐步釋放瑞喹莫德（R848）和抗-OX40抗體（aOX40），激發機體抗腫瘤免疫反應。（@楂小夭）

【原文資訊】

Biopolymer Immune Implants’ Sequential Activation of Innate and Adaptive Immunity for Colorectal Cancer Postoperative Immunotherapy

2020-12-09, doi: 10.1002/adma.202004559

華東師範大學團隊：免疫抑制髓系細胞重程式設計促進大腸癌免疫治療

EMBO Molecular Medicine——[8.821]

① 前列腺素E2（PGE2）受體4（EP4）是免疫抑制髓系細胞（IMCs）的主要調控因子，也是免疫檢查點阻斷（ICB）抵抗的主要驅動因子；② PGE2‐結合EP4促進免疫抑制性M2巨噬細胞和髓源抑制細胞（MDSCs）的分化，並降低有免疫啟用功能的M1巨噬細胞擴增；③ 使用新的EP4拮抗劑TP-16對其進行化學抑制，TP‐16可在體內有效阻斷IMCs功能，並增強細胞毒性T細胞介導的腫瘤消除；④ TP‐16和抗PD‐1聯合治療顯著阻礙腫瘤進展，延長小鼠生存期。

【主編評語】

免疫檢查點阻斷（ICB）對結直腸癌的影響有限。來自華東師範大學的盧偉強、Hankun Zhang、劉明耀與研究團隊在EMBO Molecular Medicine發表最新研究，發現PGE2結合的EP4可誘導髓系細胞從免疫刺激到免疫抑制的功能轉換。新的EP4拮抗劑TP-16對EP4進行化學抑制可重程式設計免疫抑制髓系細胞（IMCs），並提高細胞毒性T細胞功能。此外，TP-16與抗PD-1在結直腸癌小鼠模型中具有協同作用。（@楂小夭）

【原文資訊】

Reprogramming immunosuppressive myeloid cells facilitates immunotherapy for colorectal cancer

2020-12-07, doi: 10.15252/emmm.202012798

國內團隊：單細胞測序描繪食管鱗癌免疫抑制景觀

Nature Communications——[12.121]

① 使用高維scRNA-seq檢測從7個手術切除的食管鱗狀細胞癌（ESCC）及匹配的癌旁組織中分離總免疫細胞；② 一組ESCC腫瘤與匹配的癌旁組織相比，T細胞浸潤和克隆擴增顯著增加；③ 但這些癌組織中存在大量耗竭T細胞、耗竭NK細胞、調節性T細胞（Treg）、M2巨噬細胞和耐受原的樹突狀細胞；④ 轉錄譜結合T細胞受體（TCR）測序揭示T細胞群的譜系聯絡，CD8 T細胞呈現從衰竭前到衰竭的持續進展；⑤ 巨噬細胞和Treg間的互作有助於TME中潛在的免疫抑制。

【主編評語】

癌症免疫治療是癌症治療的一場革命，它在很大程度上依賴於對腫瘤微環境（TME）免疫景觀的全面理解。來自上海交通大學的沈立松、美國羅格斯大學的Jian Cao、上海交通大學瑞金醫院的李鶴成、上海交通大學新華醫院的Yingxia Zheng及研究團隊在Nature Communications發表最新研究，發現多種免疫抑制機制可能同時導致免疫監視的失敗，特異性靶向這些免疫抑制途徑可能在食管鱗狀細胞癌中重新啟用抗腫瘤免疫應答。（@楂小夭）

【原文資訊】

Immune suppressive landscape in the human esophageal squamous cell carcinoma microenvironment

2020-12-08, doi: 10.1038/s41467-020-20019-0

Cell：肥胖如何抑制抗腫瘤免疫？

Cell——[38.637]

① 高脂飲食減少瘤內的CD8+ T細胞數量並抑制其功能，加速小鼠腫瘤生長；② 高脂飲食誘導腫瘤細胞下調PHD3的表達以增加腫瘤細胞的脂肪攝取，但不影響腫瘤浸潤CD8+ T細胞的PHD3表達及脂肪攝取，並改變了CD8+ T細胞在腫瘤內的代謝生態位；③ 過表達PHD3以阻斷高脂飲食誘導的腫瘤細胞代謝重程式設計，增強小鼠CD8+ T細胞的抗腫瘤免疫應答；④ 結腸癌患者的腫瘤PHD3表達低於正常組織，肥胖結腸癌患者的PHD3表達低於非肥胖患者，冷腫瘤中的PHD3表達降低。

【主編評語】

肥胖是癌症風險因素之一，但系統性代謝變化如何改變腫瘤微環境並影響抗腫瘤免疫應答尚未明確。Cell上發表的一項最新研究，發現在高脂飲食誘導的肥胖小鼠中，腫瘤浸潤CD8+ T細胞的數量減少且功能受到抑制，從而促進腫瘤生長。機制上，高脂飲食誘導腫瘤細胞下調脯氨醯羥化酶（PHD3，可透過抑制長鏈脂肪酸進入線粒體來調節脂肪酸氧化）的表達，從而增強腫瘤細胞的脂肪攝取，但CD8+ T細胞的PHD3表達及脂肪攝取未受影響。進一步研究發現，恢復腫瘤細胞的PHD3表達可透過增強CD8+ T細胞的功能，以抑制小鼠的腫瘤生長。該研究結果提示，PHD3或可作為調控腫瘤細胞代謝的靶點，增強機體的抗腫瘤免疫應答。（@szx）

【原文資訊】

Obesity Shapes Metabolism in the Tumor Microenvironment to Suppress Anti-Tumor Immunity

2020-12-09, doi: 10.1016/j.cell.2020.11.009

Nature子刊：揭秘慢性腸炎向結腸癌轉變的分子機制

Nature Communications——[12.121]

① 透過測量腸炎相關結腸癌（CAC）小鼠模型中蛋白質組和細胞外基質（ECM）隨時間的變化來解析CAC微環境的演變；② 透過檢測ECM結構和組成的早期變化，發現一個轉錄調控因子——熱休克因子1（HSF1）在調節以上事件中起著關鍵作用；③ HSF1缺失使細胞培養體系中結腸成纖維細胞的ECM組裝失效，阻止小鼠炎症誘導的ECM重構，並抑制CAC進展；④ CAC患者的基質HSF1高度活化，且人類結直腸癌中存在HSF1依賴的蛋白質組ECM特徵。

【主編評語】

炎性腸病患者長期暴露於慢性炎症會導致腸炎相關結腸癌（CAC）。雖然該因果關係和臨床聯絡已經很明確，但對於慢性炎症如何導致結腸癌發展的分子機制尚待探究。最新發表在Nature Communications的研究發現依賴熱休克因子1（HSF1）的細胞外基質（ECM）重構在炎症驅動的結腸癌介導中起著關鍵作用。（@楂小夭）

【原文資訊】

Heat Shock Factor 1-dependent extracellular matrix remodeling mediates the transition from chronic intestinal inflammation to colon cancer

2020-12-07, doi: 10.1038/s41467-020-20054-x

體細胞LINE-1逆轉錄轉座具有患者/細胞異質性

PNAS——[9.412]

① 在檢測的10例腫瘤樣本中，有5例樣本的單細胞中未發現體細胞LINE-1（L1）插入，在3個樣本中檢測到非整倍體細胞；② 在一例胰腺癌中，非整倍體癌細胞中L1插入比整倍體癌細胞中多；③ 在一例胃癌中，非整倍體和整倍體細胞都包含大量可能的克隆插入，在另一例存在非整倍體的胃癌中，無體細胞L1插入；④ 17%的插入也存在於正常細胞中，與胃腸道癌患者正常組織基因組DNA中的發現相似。

【主編評語】

在早期胚胎、成人大腦、胃腸道和包括上皮性胃腸道腫瘤在內的許多癌症中都發現了體細胞LINE-1（L1）逆轉錄轉座。最新發表在PNAS的研究分析了來自結腸、胰腺和胃腺癌的單細胞，以及其配對正常組織體細胞LINE-1的逆轉錄轉座事件。該研究發現，同一型別癌症的不同患者之間，以及特定癌症的不同細胞中，體細胞的逆轉錄轉座有顯著差異。推測當細胞環境有利於逆轉錄轉座時，非整倍體使癌細胞易於L1插入，逆轉錄轉座或發生在從整倍體向非整倍體的過渡中。（@楂小夭）

【原文資訊】

Striking heterogeneity of somatic L1 retrotransposition in single normal and cancerous gastrointestinal cells

2020-12-04, doi: 10.1073/pnas.2019450117