維生素防癌一直是頗受關注的問題，近期 JAMA Network Open 發表了著名VITAL研究的二次分析，這項參與者超過2萬的大型隨機對照研究結果顯示，每日補充2000IU維生素D，雖然無法降低癌症的總體發病率，但可以降低癌症發展為晚期或死於癌症的風險，總體風險降低達到17%，特別是針對BMI<25的正常體重人群，風險降低可達38%。那麼維生素D對肺癌患者有保護作用嗎？維生素D需要吃起來了嗎？
維生素D作用大提起維生素D很多人都會聯想到補鈣，除了補鈣，人們還觀察到維生素D水平低下與許多疾病相關，這也當然包括癌症。
圖一 維生素D的相關事實 圖片來自《成年人有必要補充維生素D預防疾病嗎？》
注：25-羥維生素D 1ng/mL = 2.494 nmol/L
不過維生素D水平和疾病關係的研究多數是觀察性，需要嚴格的隨機對照研究才能確定維生素D能否預防這些疾病。VITAL研究正是一個大型的多中心、隨機，安慰劑對照研究。
維生素D降低癌症死亡風險，瘦人效果好VITAL研究是一項大型隨機雙盲安慰劑對照研究，採用了2x2設計，同時對海洋Omega-3脂肪酸（1g/天）和維生素D3（2000 IU/天）兩種營養元素對心血管疾病和癌症的一級預防使用進行了評估，參與者隨機分為四組，分別為維生素D3+Omega-3脂肪酸、維生素D3+ Omega-3脂肪酸安慰劑、維生素D3安慰劑+ Omega-3脂肪酸以及兩種安慰劑。所有參與者均被要求將其他保健品攝入的維生素D3（包括多維營養品）限制在800IU/天以下，且不再服用其他魚油保健品。
VITAL研究共納入25871名參與者，51%為女性，平均年齡67.1歲，平均BMI28.1，基線平均25⁃羥維生素 D水平為30.8ng/mL（76.8nmol/L），中位干預時間5.3年。
這項研究在2018年公佈了結果，發現維生素D無法降低癌症的發病率，但是從資料來看，服用維生素D的參與者的癌症死亡風險似乎有所降低。為此研究人員進行了資料二次分析。分析結果顯示服用維生素D組參與者出現晚期癌症或死於癌症的風險顯著降低，在維生素D組的12927名參與者中，共發現226例出現晚期癌症或死於癌症（1.7%），安慰劑組則為12944名參與者中的274例（2.1%），相對風險降低了17%。
圖二 累積晚期癌症或癌症致死率曲線，橙色為維生素D組，藍色為安慰劑組
相對風險降低17%，這效果有點弱，為此研究人員進一步透過BMI對參與者進行了分層， 希望找出真正的獲益人群，結果BMI<25的體重正常人群服用維生素D後晚期癌症或死於癌症風險降低38%，而BMI在25-30之間的超重者和30以上的肥胖者則未受維生素D影響，研究人員還發現低BMI與基線25⁃羥維生素 D水平高相關，但基線25⁃羥維生素 D水平不影響維生素D的功效，BMI確實是影響維生素D功效的因素。為什麼會這樣呢？BMI<25的人群癌症風險本來就是比超重和肥胖的人低，為什麼他們反而獲益最大呢？
圖三 不同BMI人群晚期癌症或死於癌症的風險
肥胖會損害免疫功能，與慢性炎症和NK細胞的失調有關，也有研究顯示肥胖可能引起PD-1表達和T細胞的功能障礙，也可能因為肥胖者需要更高劑量維生素D才能降低癌症風險，這些複雜的影響有可能是維生素D難以起效的原因，需在以後的研究中弄清楚。那麼對於已經確診肺癌的患者，維生素D還有保護作用嗎？
維生素D不足的早期肺腺癌患者術後或需補維生素D日本的一項隨機對照雙盲臨床研究比較了非小細胞肺癌術後補充一年維生素D（1,200 IU /天）與安慰劑的無復發生存期（RFS）和總生存期（OS）。
研究納入155例患者，其中維生素D組77例，安慰劑組78例，結果在總體人群中兩組的中位RFS和OS無統計學差異。
但是亞組分析顯示在腺癌，早期（IA 期至 IIB期)，基線血清25⁃羥維生素 D<20 ng/mL的人群中，維生素D組的RFS和OS相比安慰劑組均有顯著改善，其中維生素D組的5年RFS率為86%，而安慰劑組為50%，維生素D組復發或死亡風險降低77%；維生素D組的5年生存率為91%，而安慰劑組為48%，維生素D組的死亡風險降低87%。這是首次在隨機對照研究中觀察到補充維生素D對特定非小細胞肺癌患者預後有改善。
圖四 早期腺癌人群的RFS和OS曲線
補充維生素D的安全性很好，與安慰劑組相比，維生素D組沒有更多的泌尿繫結石，高鈣血癥和嚴重不良事件發生。
到底要不要補維生素D防癌？對於健康人群，雖然研究顯示體重正常的人群補充高劑量維生素D可以降低晚期癌症和癌症致死風險，但是體重正常人群癌症風險本來就低，補充高劑量維生素D能否獲得壽命延長的獲益呢?對於超重或肥胖的人群，進一步提高維生素D的劑量能否降低癌症風險？這還需更多研究。
對於已經確診肺癌的患者，目前只有早期腺癌，且維生素D水平低於正常值的患者補充維生素D才可能有獲益，但我們要注意日本研究的樣本量很小，維生素D的功效還需更大樣本量的研究來驗證。當然日本的研究至少證實高劑量補充維生素D對於肺癌患者來說是安全的。
參考資料：
1、Mark J Bolland等《成年人有必要補充維生素D預防疾病嗎？》，陳健華 譯，英國醫學雜誌中文版2017年7月第20卷第7期
https://www.bmj.com/content/bmj/suppl/2019/03/23/bmj.i6201.DC1/bmj.i6201.pdf
2、Paulette D. Chandler et al. Effect of Vitamin D3 Supplements on Development of Advanced Cancer A Secondary Analysis of the VITAL Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2020;3(11):e2025850.
doi:10.1001/jamanetworkopen.2020.25850
3、Tadashi Akiba et al. Vitamin D Supplementation and Survival of Patients with Non–small Cell Lung Cancer: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Clin Cancer Res; 24(17); 4089–97. ©2018 AACR.
DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-18-0483