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血液凝固異常:高凝狀態

在最近幾年的研究中,這個領域吸引了很多優秀的研究人員,但是越來越多的前瞻性佇列研究表明,遺傳性的血栓形成傾向如第V因子Leiden,凝血酶原20110A突變,或者MTHFR C766T突變與複發性胚胎丟失之間,並沒有什麼關係。使用肝素進行預防性的治療,患者難以獲益。

學術界很久以前就發現獲得性血栓形成傾向,即抗磷脂抗體綜合徵(APAS)與複發性胚胎丟失之間的關係。妊娠相關性抗磷脂抗體綜合徵以及非妊娠婦女與血栓之間的診斷是有標準的。如果一位婦女既符合臨床又符合抗磷脂抗體綜合徵的實驗室診斷標準,在受孕前後服用肝素和阿司匹林會降低胚胎丟失,改善妊娠結局。

要注意的是,將早期複發性流產(小於10周)作為抗磷脂綜合徵的產科標準最近在學術界受到了質疑。仔細分析文獻資料發現,這些研究在方法上是有欠缺的。現在正在進行新的研究,以期在不久的將來,新的資料能公之於眾。

出血障礙

子宮異常

有些作者發提出縱膈子宮、雙角子宮和複發性胚胎丟失之間的關係。有人發現粘膜下肌瘤或息肉與複發性胚胎丟失之間的關係。由於這類文獻很少,而且都是觀察性的,而觀察是呈偏態的,所以診療時應該加以注意。子宮的超聲診斷結果或子宮輸卵管碘油造影結果是診斷的標準方法。在臨床實踐中,建議對子宮縱膈、宮腔粘連、粘膜下肌瘤和內膜息肉進行切除,但這方面缺乏隨機對照研究。

免疫因素

有些研究試圖描述母親和父親的免疫與複發性胚胎丟失之間的關係。然而,儘管有些小規模研究發現了各種各樣的相關性,使用糖皮質激素或靜脈注射免疫球蛋白並未提高活產率。

有個可以引起復發性胚胎丟失的免疫過程就是,胎盤中有各種型別的母親白細胞浸潤。這個炎症過程稱呼很多,如慢性絨毛膜炎,組織細胞性絨毛膜炎、不明原因的絨毛膜炎等,往往與複發性胎兒丟失以及重度胎兒宮內生長受限以及死胎有關,但這超出了早期妊娠的範圍。這種情況極其罕見,在早孕中不足1%,但這個病應該由經驗豐富的病理學家進行診斷。

內分泌因素

許多內分泌介導的疾病如臨床甲減、多囊卵巢綜合徵、尚未控制的糖尿病、黃體功能不足等都與複發性胚胎丟失有關。甲狀腺激素是影響到滋養細胞功能的。孕酮是支援早期妊娠的重要成分。

2010年,對亞臨床甲減(即甲狀腺功能正常但抗甲狀腺過氧化物酶陽性)進行治療以降低流產的研究,進行了評估。該研究表明,甲狀腺激素替代療法以減少流產,幾乎是沒有什麼意義的。

對於複發性胚胎丟失(3次或以上連續流產)使用孕酮治療的研究進行meta分析(4項研究,共計224位婦女),發現與安慰劑治療或不治療相比,流產率顯著下降。然而,這4項研究的方法是有瑕疵的。最近一項多中心、雙盲、安慰劑隨即對照研究發現,大劑量(每天400mg)的經陰道給藥對不明原因的複發性流產在6-12周時給予孕酮治療,在活產數上並沒有顯著的意義。因此,孕酮新增治療對5周之後的治療,似乎並不能讓人獲益。然而,這些資料並不能排除黃體期和早孕時(至6周)治療的好處。我國雖然是一個保胎治療的大國,但並沒有設計過一個嚴密的隨機、對照雙盲、多中心的研究。多囊卵巢綜合徵在研究中被認為是複發性胚胎丟失的一個危險因素,這與結果是衝突的。最近的研究使這一結論更不明確,特別是使用二甲雙胍的病人,並沒有降低妊娠丟失的發生率。肥胖以及糖尿病被認為是複發性流產的獨立因素。因此,這類病人應該在受孕前降低體重指數、控制血糖,以提高接下來的活產率。

診斷

最重要的是要有完整的病史和體檢,或許可以揭示一些之前沒有診斷的疾病。

評價子宮腔(超聲掃描或者子宮輸卵管碘油造影)

抗磷脂抗體檢查(紅斑抗凝聚物、抗心磷脂抗體、抗beta-2糖蛋白I 抗體),主要是查IgG、IgM,如果有一項是陽性,需要在12周後複查

胎兒細胞的遺傳分析,在難以獲得胎兒的細胞進行分析時,也可以對父母的染色體核型進行分析

處理

凡是在診斷過程中遇到的問題,都應該予以處理。遇到可以改變的危險因素,都應該得到合理的諮詢。值得注意的是,有些觀察性的資料表明,肥胖與妊娠丟失之間是相關的,但其它研究難以證實這種相關性。如果肥胖婦女的這種聯絡對總體的健康是有害的,應該建議超重和肥胖婦女減肥、運動。同樣,現在還發現吸菸與妊娠丟失之間的關係,尼古丁是眾所周知的致癌物。每當有菸民就診時,都應該告誡她們停止吸菸。

另外,婦女應該每天新增4mg的葉酸,這有助於減少非整倍體的危險,從而減少妊娠丟失。是否補充孕酮,應該與患者有充分的交流,而且應該在黃體期和早孕期補充。這方面,根據經驗應該對複發性胚胎前丟失的妊娠(例如化學妊娠)予以補充。

除抗磷脂綜合徵患者在預防複發性胚胎丟失時,需要使用肝素和阿司匹林外,其他人並不需要使用。沒有必要對遺傳性的血栓前狀態進行普查。如果出現了出血性的中期妊娠丟失,應該對出血性的血栓狀態(如低纖維蛋白血癥、異常纖維蛋白原血癥和XIII因子缺乏)進行評估 。

總結:複發性的妊娠丟失對夫婦的心理壓力是很大的,在大約50%的人當中,難以找到原因。基於循證醫學基礎的指南還沒有建立起來。這些因素都構成了對臨床人員的挑戰。然而,對於不明原因的複發性胚胎丟失的人員,對照組(不給於任何干預)的活產率高達87%,因此,對這些夫婦的最有效的支援,應該是給予情感上的支援,以及提供準確的資訊。

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