噁心通常與嘔吐、胃腸道內容物的強制排出有關，也與厭惡刺激有關。病原體、藥物治療、懷孕和暈車等刺激會引起噁心。當然讓你噁心的人或事，胃內容物也會翻山倒海。其中放、化療過程中引起的噁心最為痛苦，也是目前亟待解決的問題。

腦幹的最後區(area postrema，AP)是第四腦室底部的中縫結構，缺乏正常的血腦屏障，調控進食、新陳代謝、心血管功能。電刺激該腦區後引起，噁心、嘔吐等內臟刺激反應。

哈佛醫學院細胞生物學系Stephen D. Liberles研究團隊利用單細胞轉錄組學繪製AP腦區神經元的分子圖譜，並鑑定出噁心相關的神經元型別：GLP1R受體神經元。

AP腦區神經元的分子圖譜

研究人員透過單細胞測序技術發現最後區神經元分子圖譜，根據其表達的基因不同主要存在4種興奮性神經元和3種抑制性神經元。其中興奮性神經元的2，3，4型神經元均表達胰高血糖素樣肽（GLP1）受體，此外2型神經元還表達去甲腎上腺素轉運體基因SLC6A2；3型神經元表達血管緊張素2受體，生長與分化因子15的受體GFRAL；亞型1不表達GLP1R受體但表達胰澱素受體（CALCR），嗅覺受體78和速激肽受體3。基於此，研究人員構建了GLP1R -ires-Cre小鼠，CALCR-ires-Cre，GFRAL-ires-Cre，SLC6A2-ires-Cre等標記最後區興奮性神經元工具小鼠。

由於小鼠和其他齧齒類動物並不能嘔吐，但是一些在人類中引起噁心和嘔吐的刺激物會啟用齧齒類動物引起強烈的厭惡反應，可以模擬出噁心行為。

研究人員利用條件氣味逃避實驗，經過訓練後的小鼠對葡萄糖溶液和櫻桃味溶液之間並不存在選擇上的偏好。但是慢性啟用最後區GLP1R神經元、GFRAL神經元、Slc6a2神經元均會產生對其中一種溶液產生偏好，對另外一種溶液產生厭惡。但在啟用CALCR神經元並不能引起噁心行為。

為進一步證實上述神經元在噁心行為中的作用，研究人員利用白喉毒素特異性殺死GLP1R神經元、GFRAL神經元、Slc6a2神經元后小鼠對毒物exendin-4（希拉毒蜥唾液中分離的一種多肽激素）、氯化鋰、脂多糖均表現出較強的噁心症狀。

胰高血糖樣肽-1受體(GLP1R)激動劑具有降低血糖的作用,但會引起噁心等副作用.特異性敲除最後區GLP1R興奮性神經元后小鼠表現出對exendin-4強烈的噁心症狀，而在恢復GLP1R的表達後這種噁心居然不復存在了。

病毒示蹤GLP1R興奮性神經元順行投射到臂旁核

為進一步研究最後區（AP）興奮性神經元的下游投射腦區，向該腦區注射順行示蹤病毒發現投射到臂旁核（PBN）、自主運動核和孤束核，其中GLP1R興奮性神經元特異性投射到PBN，而CALCR神經元幾乎不投射到PBN。

光啟用最後區GLP1R興奮性神經元后PBN腦區神經元大量啟用，敲除GLP1R神經元后PBN腦區對氯化鋰、脂多糖等毒物並不響應。這些結果表明PBN接受來自於最後區GLP1R興奮性神經元的輸入，編碼厭惡資訊。

目前已經識別出控制飲食、飲水、飢渴等基本生理需求的神經元，透過調控與之相關的神經環路便可控制行為。本文揭示了腦幹最後區控制噁心的神經元，也是滿足了吃瓜群眾：為什麼我會噁心的好奇心。

【參考文獻】

1. Zhang et al., Area Postrema Cell Types that Mediate Nausea-Associated Behaviors, Neuron (2020), https://doi.org/10.1016/j.neuron.2020.11.010