協和醫院林國樂教授一項研究，為ctDNA檢測篩選區域性晚期直腸癌新輔助治療獲益人群再提添力證。研究透過嚴謹的試驗設計，聯合全國多家醫療中心，前瞻性觀察了ctDNA在直腸癌患者新輔助治療前後的水平變化，證實ctDNA可預測直腸癌新輔助治療（nCRT）療效，ctDNA檢出和豐度是預測直腸癌患者無進展生存（MFS）的可靠指標。文章線上發表於Clinical Cancer Research （ CCR，IF=10.11）雜誌。
研究結果
01
ctDNA 可預測腸癌nCRT的療效
研究分別在nCRT前、nCRT治療過程中、手術前、手術後對患者進行ctDNA檢測，其中基線ctDNA陽性率為75%，隨著治療的深入，快速下降到nCRT治療時的15.5%、術前的10.5%和術後的6.7%，提示ctDNA可準確反應腫瘤負荷。更重要的是，術前未檢測到ctDNA陽性的29位患者均達到病理緩解（ypCR），病理評級為ypCAP0-1、ypCR、ypT0-2和mrEMVI(-)的患者中，術前ctDNA的陽性率明顯較低，表明ctDNA能夠預測直腸癌nCRT的療效。
此外，資料分析發現，基線ctDNA 與mrEMVI顯著相關，術前ctDNA與ymrEMVI相關，由於mrEMVI與ymrEMVI是無轉移生存的關鍵預測指標，ctDNA與二者的關係可能具有潛在的臨床指導價值，需要進一步研究。
02
POLD1等基因突變狀態與nCRT 療效相關
POLD1以及POLE突變多次被報道與免疫治療超進展有關，在本研究中，發現POLD1、FAT2和ZFHX3突變的患者，病理緩解狀況更好，其中8位攜帶POLD1突變患者中，6位達到ypCR，2位達到ypCAP1。此外，攜帶POLD1突變患者的腫瘤突變負荷（TMB）較高，並且ypCAP 0-1亞組的TMB要比ypCAP 2-3亞組高，表明POLD1突變及TMB-H可能是預測nCRT療效的潛在指標。
POLD1突變及TMB-H可能是預測nCRT療效的潛在指標
03
ctDNA預測復發轉移更為可靠
研究對入組患者進行了中位18個月的隨訪，以觀察ctDNA及其他臨床指標對於復發轉移的預測價值。截至發稿前，共有13位患者（12.5%）發生了遠處轉移。分析發現，所有時間節點檢測中，ctDNA陽性患者比陰性患者更快發生遠處轉移，風險也隨著時間呈現逐漸增加的趨勢。
各節點的ctDNA含量均與遠處轉移明顯相關
ctDNA陽性預測遠處轉移更可靠
各時間節點ctDNA的含量也與遠處轉移具有相關性，其中基線ctDNA＞1% 的中位VAF對於初始治療前的早期轉移預測價值明顯。此外，研究發現在血清標誌物（CEA、CA19-9）陰性的患者中，也可以檢出ctDNA，並且不同的ctDNA丰度可以提示預後。
林國樂教授團隊研究成果基於1021基因Panel的高深度測序，首次證實了基線ctDNA可在nCRT治療前預測短期和中期遠處轉移，為直腸癌患者新輔助治療獲益人群的篩選和復發轉移的預測提供了更加精準的方法。
林國樂 教授
北京協和醫院基本外科結直腸專業組主任醫師
教授，博士研究生導師
兼任中華醫學會外科學分會胃腸外科學組委員
中國抗癌協會大腸癌專業委員會常務委員及TEM學組副組長
中國醫師協會外科醫師分會肛腸外科醫師委員會委員、結直腸外科醫師委員會中青年副主任委員
北京癌症防治學會直腸癌新輔助治療專業委員會主任委員
ctDNA臨床應用價值日益明朗
隨著檢測技術的提高，ctDNA 已逐漸克服在早期腫瘤臨床應用的侷限，良好的敏感性對於腫瘤復發轉移的預測越來越精準。吉因加與臨床專家合作，基於公司在腫瘤圍手術期ctDNA檢測經驗和技術平臺，已經在乳腺癌、肝癌、胃癌以及直腸癌中相繼驗證了ctDNA預測腫瘤復發轉移的價值，在超過1000份臨床樣本中得到相同的結論。
公司據此構建了ctDNA預後模型，開發了早期腫瘤專屬基因監測產品OncoMRD系列。產品採用吉因加ER-seq專利技術（專利號：ZL201510487759.1），結合30000X超高深度測序，精準捕捉腫瘤留下的蛛絲馬跡，補充現有風險評估體系，提高臨床治療水平的同時，讓更多患者受益於基因科技。
參考文獻
Zhou J, Wang C, Lin G, Xiao Y, Jia W, Xiao G, Liu Q, Wu B, Wu A, Qiu H, Zhang F, Hu K, Xue H, Shen Z, Wang Z, Han J, Niu B, Xu Y, Yu Z, Yang L. Serial Circulating Tumor DNA in Predicting and Monitoring the Effect of Neoadjuvant Chemoradiotherapy in Patients with Rectal Cancer: A Prospective Multicenter Study. Clin Cancer Res. 2020 Oct 12. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-2299. Epub ahead of print. PMID: 33046514.