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男性更年期綜合徵是部分男性由中年步入老年時,出現不同程度的更年期症狀和體徵,多器官出現功能性損傷的一種疾病。在年齡、疾病等多種因素的影響下,體內雄激素水平和其他內分泌激素改變,表現為獲得性性腺功能降低,是危害中老年男性身體健康的常見疾病。

目前認為,雄激素補充治療,是治療男性性功能衰退,改善更年期綜合徵的有效方法之一。其主要目的是透過補充雄激素,以維持血清睪酮在正常的生理水平,從而改善因雄激素缺失而引起的臨床症狀和體徵。

一、治療遵循的一般原則

1.明確適應症。2018年AUA指南指出,診斷時既要滿足血清睪酮水平降低這一條件,又要滿足出現與之相適應的臨床症狀這一標準。在進行補充治療時,可結合睪酮水平測定結果靈活處理,對睪酮水平接近正常值但又有臨床症狀者,也可適當補充。

2.恢復正常水平。補充睪酮的主要目的是恢復正常水平,避免睪酮水平過高或過低,最大程度上減少雄激素缺少所表現出的臨床症狀。具體用藥劑量和時間可根據患者實際情況,制定個性化治療方案。當血清睪酮達到正常水平後,臨床症狀會明顯改善。

3.注意患者的順應性。對於部分患者而言,經過一段時間的治療,能夠自我調節,可以自行恢復,因此並不需要長時間補充,要保留下丘腦-垂體-睪丸的自然調節規律,不能抑制內源性睪酮的分泌。對於不能自行恢復的患者,則可能終生補充,推薦使用天然睪酮製劑。

二、睪酮補充的常用製劑

睪酮的基本結構是由雄甾烷演變來的,其生物活性也是由雄甾烷所決定。根據用藥途徑的不同,可以將睪酮製劑分為口服睪酮製劑、肌內注射睪酮製劑、睪酮凝膠或經皮給藥睪酮和皮下埋植睪酮製劑等。

(一)經口腔睪酮製劑

1.烷基化睪酮。因使用後易產生嚴重的肝臟毒性,已逐漸在臨床被替代。

2.十一酸睪酮。這是目前世界上應用最廣泛、最安全的口服睪酮給藥系統。它攜帶方便,每6h服用一次,可以透過調節給藥粒數調整藥料,停藥後作用迅速消失,不存在不良反應。使用時還可以結合人體睪酮早上高晚上低的生理規律,早上給予較大口服劑量,晚上給予較小口服劑量。對於存在凝血功能障礙不能進行肌內注射或不能到醫院接受治療的患者,尤為適用。最大的缺點在於吸收速度取決於所攝入脂肪的含量,攝入的食物脂肪含量越高,消化吸收速度越快。

3.口腔含化劑。環糊精睪酮是含在舌下使用的一種新藥,更符合人體生理需要。但因為其在人體內很快被肝臟代謝,不容易到達靶向器官,缺乏長期治療效果研究,因此不作為常規使用藥物使用。

(二)肌內注射睪酮製劑

肌內注射睪酮製劑是補充睪酮的重要手段,常用的製劑包括環戊乙酸睪酮注射液、庚酸睪酮注射液、十一酸睪酮注射液,都是T衍生物。肌內睪酮注射的優點在於間隔時間長,沒有嚴重的不良反應。缺點是進行深部肌內注射,需要到醫療機構操作,且部分患者會出現注射後的不適感。另外,有些注射液進入人體後,可能會引起血清睪酮的波動,造成患者情緒變化,且發生不良反應時無法及時停止用藥。

庚酸睪酮注射液是目前最常用的製劑,單次注射250mg,半衰期4.5d,13d後降至正常水平,注射週期為2-3周。但其在注射時不能遵循血清睪酮自然分泌的每日規律,高峰或低谷水平是遠遠低於症狀範圍,故只有45%-55%的時間是處於正常水平。這種睪酮水平的波動,對患者情緒、健康狀況、性慾等都會有較大影響,甚至會出現男性乳房發育等現象。

十一睪酮注射液提高了注射間隔時間,國內使用的是以茶籽油為溶劑的注射液,單次注射250mg,每4周注射一次。國外多個指南推薦以蓖麻油為溶劑的注射液,每10-14周注射一次,但國內暫未上市。

(三)經面板途徑睪酮製劑

這種方法是一種比較接近生理狀態的睪酮補充方法,可產生同正常人十分接近的睪酮分泌規律,分為經陰囊面板和非經陰囊面板兩種途徑的貼片或凝膠形式。

1.經陰囊貼片

直徑6cm,薄層角膜,每日釋放4-6mg睪酮,22-24h維持在正常水平,每日一貼即可。但是使用時很難保證24h一直附著在陰囊部位,需要保證陰囊相對乾淨並保持足夠大的區域沒有陰毛,有的患者使用後還出現過皮炎反應。

2.非經陰囊貼片

貼在非骨性凸起的面板區域,比如後背、大腿、腹部等位置,晚上使用,每天可產生約5mg的睪酮,其中60%是在使用後12h完成釋放,能夠產生正常的血清睪酮水平和日間規律性分泌。少數患者在使用後出現輕度紅斑或過敏性皮炎等症狀。

3.睪酮凝膠

塗抹在面板表面而使用,能夠隨時調整劑量,發生不良反應時能夠第一時間停藥,降低不良後果。但用藥後數小時內不能洗澡或游泳,存在人際間傳播風險。

(四)皮下埋植睪酮製劑

透過套針管將皮下植入物插入,緩慢釋放睪酮,避免肝臟首過效應。目前國際上使用的藥物3-6粒藥物即可將睪酮水平維持在4-5個月,但國內並未上市。

補充睪酮能夠有效緩解男性更年期綜合徵患者的症狀,改善患者的效能力和性慾、情緒波動,減少心腦血管疾病的發病風險,提升胰島素的抵抗力,改善精神及心理狀態,對提高男性生活質量發揮著十分重要的作用。

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