當前，晚期癌症患者面對的最主要問題就是耐藥，也就是所謂的“抗藥性”。一種曾經效果顯著、讓病灶體積顯著縮小甚至消失不見的藥物，在患者發生耐藥之後，便迅速失去了效果，腫瘤病灶再次開始生長。

即使是最有效的治療方案，也難以避免耐藥的“魔咒”。

SCIENCE：發生耐藥，是癌細胞在“求生”

任何一個細胞都有求生的本能——癌細胞也不例外。今年6月刊登於SCIENCE雜誌上的一篇文章中指出，當癌細胞感到“危險”（比如暴露於各類癌症治療手段之下）的時候，就會透過在DNA複製過程中產生大量的錯誤，進而產生耐藥性以求生存。

近2/3的致癌突變發生在DNA的複製過程中，其發生機率就像是從一套卡片當中抽一張王。透過加強這些會導致致癌突變的“錯誤”、或者說增加“抽卡”的次數，一些癌細胞最終“抽取”到了這個耐藥突變，“抵抗”住了靶向藥物的“攻擊”，“求生”成功。

——但這顯然是醫生和患者們都不想見到的。

序貫療法：抗癌“接力賽”

隨著靶向治療藥物研發的深入，越來越多的靶向藥有了“下一代”。這些“第二代”、“第三代”的藥物，或針對前代藥物的不足進行改進，或靶向前代藥物的常見耐藥突變靶點，對於耐藥患者療效更佳。

像這樣“接力”使用針對同一靶點的多代藥物的治療方式，在癌症治療中同樣被稱為“序貫”治療方案，是延長患者生存期的有效手段之一。

1、EGFR的1+3：總生存58.0個月

2019年WCLC大會上的報告指出，採用“1+3”模式治療，即在接受一代EGFR-TKI耐藥後繼續使用三代藥物治療的患者中，發生T790M突變的患者中位總生存期能夠達到58.0個月；耐藥突變型不明的患者中位總生存期為28.3個月，同樣有所延長，但整體療效比明確存在T790M突變的患者差一些。

第二代EGFR抑制劑對於藥物化學結構做出了改進，從可逆的結合方式轉變為不可逆的結合。在採用“2+3”模式治療的患者中，發生T790M耐藥突變的患者中位總生存期可以達到41.3個月。

除此以外，第三代EGFR-TKI同樣存在發生進一步耐藥的可能。Del19/T790M/C797S及L858R/T790M/C797S三突變是第三代EGFR-TKI耐藥後最常見的突變型別，約佔20%~40%左右。

針對這一突變型的第四代EGFR-TKI也在7研發中，由我國正大天晴藥業自主研發的TQB3804在實驗室研究展現出了良好的活性，並在動物試驗中展現出了良好的療效。目前TQB3804的Ⅰ期臨床試驗正在進行中，相信會在不久的未來交出一份令人滿意的“答卷”。

2、ROS1的1+3：無進展生存33.6個月

根據NCCN指南，ROS1陽性晚期非小細胞肺癌克唑替尼治療耐藥後推薦序貫勞拉替尼（Lorlatinib，Lorbrena）治療。勞拉替尼是一款能夠同時抑制ALK和ROS1的抑制劑藥物，在藥理學研究中展現出了出色的入腦活性，對於克唑替尼耐藥後最常見的G2032R突變型也具有良好的治療活性。

採用序貫勞拉替尼的治療方案，患者的生存期獲益非常顯著，中位無進展生存期可以達到12.7個月。將一線克唑替尼治療方案的獲益計算在內，總的中位無進展生存期可以長達33.6個月！

3、NTRK的1+2：緩解率也有34%

LOXO-195與LOXO-101（也就是我們熟悉的第一代NTRK抑制劑拉羅替尼）來自同一家研發公司，算得上是一對“親兄弟”。

這對“親兄弟”有一個共同點——它們都靶向NTRK靶點。但作為二代NTRK抑制劑的LOXO-195，又有一些與拉羅替尼不同的地方。LOXO-195不僅和“親兄”一樣對NTRK1和NTRK3具有超強的抑制效果，同樣還能夠靶向G595R（TRKA）、G623R （TRKC）和G667C（TRKA）這三種耐藥突變！

這樣的特點，讓希望使用拉羅替尼、或者正在使用拉羅替尼、以及使用拉羅替尼耐藥的患者看到了全新的希望。

根據2019年ESMO大會上公開的資料，在Ⅰ期研究（NCT03215511）中共納入31例患者（7例兒童患者和24例成人患者），所有患者均曾經接受過至少一種第一代NTRK抑制劑的治療。其結果顯示，在29例病灶可評估的患者中，整體緩解率達到了34%。

基因檢測：抓住癥結、更換“武器”，擊潰癌細胞

如果說放在幾年前，可能大家還要問一句“基因檢測是什麼”，但現在癌症患者們對基因檢測可以說是耳熟能詳。即使是健康的人群，也可能因為篩查與預防某些特殊疾病的需求而選擇接受基因檢測。

與傳統化療手段相比，靶向治療通常療效更好、不良反應更少。但選擇使用哪款靶向藥物，並不是像拿著選單選菜一樣，看哪種好就能選擇哪種的。使用某款靶向藥物，必須滿足一個前提條件——存在特定的突變。

這些“突變”經常是導致患者患癌的原因，也就是所謂的“驅動基因”。它是患者患癌的“根本癥結”所在，在患者體內的誕生甚至要早於癌症的發生。只有透過基因檢測確定了患者存在某種驅動基因，才能有針對性地“對症下藥”，選擇靶向藥物。

話說到這裡，相信大家都明白了“為什麼要做基因檢測”。那麼，在患者對於前線治療方案發生耐藥之後，是否應該再次進行基因檢測呢？

很顯然，採用序貫療法治療，可以將患者的生存期大幅度延長。但想要判斷患者是否適合接受下一代藥物的治療，仍然需要透過基因檢測判斷患者的耐藥突變型。

方舟計劃，2021再啟航

靶向和免疫治療已經顯著改善了非小細胞肺癌患者預後，尤其在EGFR和ALK兩類突變型患者的治療中成果顯著。除此以外，在肺癌新藥的研發過程中，更多的黃金靶點及眾多值得期待的重磅新藥湧現，比如針對EGFR 20ins突變型的JMT-101，針對ROS-1突變型的TQ-B3101等，為患者抗癌增添了有益的助力。

“方舟援助計劃”是由全球腫瘤醫生網、權威基因檢測機構、國際藥廠、知名腫瘤中心發起的針對癌症基因突變腫瘤患者的活動。本計劃旨在降低腫瘤患者基因檢測費用，為患者提供上市新藥和未上市新藥免費治療的機會。

“方舟援助計劃”將為所有參與的癌症患者持續提供抗癌藥物，帶來新的生存希望！