撰文 | LDN
胰島素抵抗是肥胖及與肥胖相關代謝疾病，如二型糖尿病的重要特徵。主要是指胰島素的敏感性降低，不能夠有效的調節血糖水平降低。噻唑烷二酮類藥物（thiazolidinediones，TZDs）TZDs是核受體PPARγ的一類啟用劑，能夠很好的促進胰島素敏感性，其改善肥胖與糖尿病的功能突出。然而，與其突出的治療效果一樣，它們也會引起嚴重的副作用，比如引起水腫、體重增加、骨質流失；因而在臨床上大大限制了TZDs作為治療二型糖尿病的藥物。因此，若能找到TZDs引發副作用的機制，將能有效解決TZDs引起的副作用，發揮其臨床上顯著的療效。
近日，哈佛大學醫學院Alexander S. Banks教授團隊，以Short Article的形式在Cell Metabolism期刊上，線上發表了題為 Obesity-Linked PPARγ S273 Phosphorylation Promotes Insulin Resistance through Growth Differentiation Factor 3 的文章，報道了生長分化因子3，GDF3, 在TZDs產生副作用的過程中發揮了極為重要的作用。
基於已發表的文獻資料，研究人員注意到TZDs除了作為PPARγ啟用劑的功能外，還能抑制PPARγ S273的磷酸化。而且研究人員發現PPARγ S273的磷酸化水平，在肥胖老鼠模型與肥胖患者的脂肪組織均顯著提高。這一現象引起了他們的興趣，為此建立了PPARγ A/A的老鼠模型，將PPARγ第273位的絲氨酸突變為丙氨酸，該突變可以使PPARγ第273位的氨基酸不再被磷酸化。研究人員發現，與對照組相比，在高脂條件下，PPARγ A/A純合老鼠胰島素敏感性得到極大改善，研究人員同時測試了TZDs副作用對PPARγ A/A老鼠的影響；他們發現較於對照組，PPARγ A/A老鼠的水腫情況得到極大緩解。但是體重增加，組織礦物質密度及小梁骨量體積沒有觀察到明顯變化。
為了進一步闡明上述現象發生的分子機理，研究人員對高脂條件下的附睪白色脂肪組織進行RNA-Seq。透過對RNA-Seq的資料進行分析，研究人員發現生長分化因子3，gdf3 (Growth Differentiation Factor 3) 的表達水平顯著下調 (p < 10-12)。同樣在高脂條件下，運用實時定量PCR (qPCR) 技術，研究人員在PPARγ A/A老鼠腹股溝白色脂肪組織 (iWAT)、附睪白色脂肪組織 (eWAT) 及股四頭肌 (Quad) 中進一步確認了gdf3的mRNA表達水平下調。為了研究PPARγ S273磷酸化與gdf3表達水平之間是否存在關聯。研究人員用PPARγ的啟用劑(rosiglitazone，Rosi)及激酶MEK的抑制劑(Trametinib) 與 (PD0325901) 以降低PPARγ的磷酸化水平，他們發現經過上述三種不同分子處理的老鼠附睪白色脂肪組織中，gdf3的mRNA表達水平顯著降低。
緊隨其後，研究人員對高脂飲食老鼠eWAT的SVF細胞進行單細胞測序，發現GDF3位於SVF中一類叫單核細胞的巨噬細胞中。並利用AAV在體內分別過量表達GFP與GDF3，明確驗證了GDF3能夠充分的誘導胰島素抵抗，削弱機體調節血糖的動態平衡。並進一步證明了GDF3抑制了BMP下游訊號通路；但對TGF-訊號通路沒有影響。
原文連結：
https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.08.016
製版人：十一
參考文獻
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