一位患者在不同時期患上了多種不同疾病：

1. 霍奇金淋巴瘤（11-12歲）

2. 慢性活動性EBV感染（19-20歲）

3. 噬血細胞綜合徵（20歲）

2008年12月，患者當時11歲，出現間斷低熱伴咽部不適，給予抗感染治療效果不佳。2009年1月發現左側扁桃體異常腫大、雙側頸部淋巴結腫大，就診於301醫院，2月行左側扁桃體摘除術。術後病理爭議：

301醫院：經典型霍奇金淋巴瘤

北京大學第一醫院：鱗狀上皮粘膜炎，慢性炎

北京大學第三醫院：EBV感染相關性淋巴組織增生

香港伊麗莎白醫院：傳染性單核細胞增多症

實驗室檢查顯示扁桃體EBER+30%，外周血細胞內EBV-DNA：7.9×104/106 PBNC。

術後給予抗病毒治療，療效欠佳。左側頜下淋巴結進行性腫大且質地變硬，左側咽顎弓腫脹。2009年5月進行左側頸部淋巴結活檢。病理結果仍然不統一：

北醫三院：非典型增生，不除外早期淋巴瘤可能

友誼醫院：EBV相關的淋巴組織增殖性疾病，可能發展到霍奇金淋巴瘤的早期階段

香港伊麗莎白醫院：霍奇金淋巴瘤

PET-CT示：左側口咽及雙側頸部多發高代謝病變，符合淋巴瘤徵象；淋巴結EBV DNA定量：3.2×108/106 PBNC。

診斷：霍奇金淋巴瘤（EBV+）。予多療程化療（CHOP、COPP/ABVD、Ara-C+VP16等)至2010年1月臨床症狀好轉，多次複查細胞內及血漿EBVDNA陰性。

同時外周血基因檢測顯示：UNC13D c.2588G＞A/p.G863D 純合突變，診斷考慮原發性噬血細胞綜合徵明確。

後期患者長期服用中藥治療，間斷複查血漿EBVDNA 102複製/ml左右。直至2017-2018年，右側頸部淋巴結腫大，血漿EBVDNA+。排除淋巴瘤可能後，診斷考慮為慢性活動性EB病毒感染（CAEBV）。

2018年4月患者因反覆高熱1個月入我院。查體發現頸部、腋窩、腹股溝多發淋巴結腫大，最大約1cm*2cm。肝肋下3cm，脾大平臍，質中偏硬。

血常規：WBC 2.15×109/L、Neu 0.90×109/L、Plt 73×109/L、HGB 120g/L

生化：ALT 65.9U/L、AST 92.0U/L、LDH 976.0U/L

凝血五項：FIB 1.54g/L

細胞因子：TNF-α 36.51pg/mL、IL-6 16.47pg/mL、INF-γ 253.45pg/mL、sCD25 12044pg/mL、IL-10 486.18pg/mL

鐵蛋白：2301.9ng/mL

NK細胞活性：減低

血漿EBV定量：1.3×105複製/ml

根據上述噬血細胞綜合徵診斷標準，考慮噬血細胞綜合徵爆發。

治療予地塞米松、VP16、MTX、門冬醯胺酶等，患者體溫恢復正常，肝脾淋巴結縮小至未觸及。

患者在不同的年齡階段出現不同臨床表型的疾病，主要是由於UNC13D c.2588G＞A/p.G863D 純合突變造成。

UNC13D是家族性噬血細胞綜合徵3的突變基因，也是常見的一種基因突變。UNC13D與CD107a脫顆粒功能密切相關的基因，CD107a是囊泡膜蛋白的主要成分，當UNC13D突變並不影響分泌性顆粒的極化以及囊泡與靶細胞膜的錨定，但損傷了啟動囊泡及接下來的溶細胞性酶的釋放，導致靶細胞無法被正常殺滅。使得免疫細胞持續活化，不斷分泌各種細胞因子誘發炎症因子風暴，從而產生噬血細胞綜合徵。UNC13D的純合突變會造成免疫缺陷，導致患者感染EBV不能清除，形成慢性活動性EBV感染或是誘發淋巴增殖性相關疾病。這就很好的解釋了為什麼患者會在不同的年齡段發生不同的疾病，UNC13D就是所有疾病的“元兇”。

患者CD107a表達異常

對於這樣原發免疫缺陷的患者，只有行異體造血幹細胞移植重建造血和免疫系統才能徹底治癒本病。而對於原發性噬血細胞綜合徵患者來說應該如何選擇供者呢？

患者是UNC13D的純合突變，其父母都是UNC13D的雜合攜帶者，透過細胞功能學檢查，其父母均存在一定程度的CD107a功能缺陷，不適合作為單倍體供者。

追問家族史得知患者家系存在複雜的腫瘤病史，對於存在免疫缺陷的患者來說風險較大，不適宜進行親緣移植。

最終患者選擇了非血緣異體造血幹細胞移植，預處理方案為VP-16+Ara-C+BU+FLU。移植過程順利，術後白細胞、血小板順利植活。目前移植後2年餘，病情穩定，多次複查骨髓嵌合率為100%完全供者型。永遠地告別變化多端的病魔。

病例點評

這是一個隨訪長達10年的經典病例：從患者2009年僅11歲時發病，到2018年21歲行非血緣異基因造血幹細胞移植徹底治癒本病，歷時10年之久。那就讓我們重新審視一下患者的整個病程，深刻的認識一下由於免疫缺陷這一本質，所造成的在同一患者身上在不同年齡階段所發生的不同“故事”。患者疾病的本質就是由於UNC13D c.2588G＞A/p.G863D純合突變（這是家族性噬血細胞綜合徵-3的相關缺陷基因，其父母都是UNC13D單雜合攜帶者），導致的原發免疫缺陷，使得感染EBV不能清除。EBV屬於人皰疹病毒γ亞科，在人群中普遍易感，90%以上的成人血清EBV抗體陽性。原發性EBV感染是指初次感染EBV，大多數表現為自限性感染過程。原發性EBV感染後，病毒在記憶性B淋巴細胞中建立潛伏感染，終生攜帶病毒，導致持續活動性感染，可引起EBV相關的各種淋巴細胞增殖性疾病，包括非腫瘤性增殖性疾病和腫瘤性疾病。前者包括傳染性單核細胞增多症(IM)、慢性活動性EBV感染(CAEBV，如持續性肝功能損害、多發性淋巴結病、肝脾大、視網膜炎、間質性肺炎、牛痘樣水皰病及蚊蟲叮咬過敏等)、EBV相關噬血細胞性淋巴組織細胞增生症(EBV-HLH)等；後者包括EB病毒陽性相關的霍奇金淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、結外NK/T細胞淋巴瘤及移植後淋巴增殖性疾病等。

而該患者是由於UNC13D純合突變所造成的原發免疫缺陷，導致感染EBV不能清除。在11-12歲時表現為EBV相關的腫瘤性疾病，即霍奇金淋巴瘤（EBV+），經化療治癒。19-20歲表現為EBV相關的非腫瘤性增殖性疾病，即慢性活動性EBV感染和20歲時表現的EBV誘發的噬血細胞綜合徵爆發。最終透過非血緣異基因造血幹細胞移植，重建正常的造血和免疫系統，替代原有的免疫缺陷使得本病徹底治癒。

患者的病史如圖示：

作為臨床醫生而言，我們的職責就是：抽絲剝繭，認清疾病的本質。

（童春容主任團隊 劉雙又主任 ；吳彤主任團隊 李智慧主任）

專家介紹

劉雙又

多項研究成果發表在國內外期刊上，並在國際會議進行多次大會發言。從事臨床工作20餘年，擅長兒童血液系統疾病及腫瘤性疾病的診斷和治療。近幾年主要從事血液腫瘤的CART細胞免疫治療及相關臨床研究。

擅長兒童血液系統疾病及腫瘤性疾病的診斷和治療。

李智慧

首都醫科大學醫學博士。中國醫藥生物技術協會醫藥生物技術臨床應用專業委員會委員；中國抗癌協會血液腫瘤專業委員會委員。

在BoneMarrowTransplant，Leukemia&lymphoma等雜誌發表數篇SCI文章；數次在EBMT，EHA，APBMT，ASH等國際血液學大會上發言及壁報交流。

在造血幹細胞移植（HSCT）治療白血病、MDS、淋巴瘤、再生障礙性貧血、噬血細胞綜合徵等疾病及移植合併症的防治方面具有豐富的經驗。