編者按：

《美國胃腸病學雜誌》是由美國胃腸病學會出版的一本涵蓋胃腸病學和肝病學的臨床期刊，它為解決胃腸病學疾病提供了實用和專業的支援。

今年，該雜誌對 2010~2019 年這十年間胃腸病學和肝病學的主要趨勢做了重要的回顧。今天，我們特別編譯了這篇文章，希望本文能夠為相關的產業人士和諸位讀者帶來一些啟發與幫助。

簡介

一個新的十年又到來了。在上一個十年裡，醫療保健領域發生了巨大的變化，而接下來持續發生的變化，會不可避免地影響到胃腸病學和肝病學的醫療實踐。

有時，我們會非常關注當前或未來的發展，而輕易地遺忘過去。然而，我們相信現在的關鍵是，在開始下一個十年的研究和創新之前，先短暫地暫停一下，回首反思一下 2010 年到 2019 年胃腸病學和肝病學的一些重要進展。

這篇文章首次發表於《美國胃腸病學雜誌》。它是由該雜誌的副編輯們撰寫的，他們是各自領域公認的專家。他們回顧了過去十年的科學文獻，以確定 8 個主要關注的領域（內窺鏡、食道、結直腸、小腸、腸-腦互作障礙、肝病學、胰腺病學和炎症性腸病）的主要趨勢、發展、創新和改變實踐的想法。

本篇綜述中總結及引用的主要文章來自世界各地的胃腸病學和肝病學雜誌，並不是專門從《美國胃腸病學雜誌》中選取的文章。

內窺鏡

在過去的十年裡，內鏡手術的三個主要主題，包括介入性超聲內鏡（EUS）功能的進展，涉及黏膜下或“第三”空間的治療手段的激增，以及對再處理的十二指腸鏡所傳播的感染的潛在識別。

介入性超聲內鏡

在過去的十年裡，介入性超聲內鏡的醫療實踐發生了天翻地覆的變化。其主要進展之一是腔內貼壁金屬支架（LAMS）的應用——首次用於體外常溫實驗研究中。

LAMS 最初的設計是為了使非粘附性的腸外積液經腔內引流[1]。2013 年，它被美國食品藥品管理局（FDA）批准，可以用於假性囊腫引流[2]；2017 年，AXIOS 支架和電灼增強遞送系統被 FDA 批准，可以在胰腺假性囊腫大小≥6 cm或包裹性壞死≥6 cm 時，用於經胃或十二指腸內鏡下引流[3]。

在過去的幾年中, 因為該技術可以真正做到腔內貼壁，所以其臨床應用已經大大擴充套件，革新了介入性超聲內鏡的引導手段。

根據臨床研究資料，它的臨床應用已經從胰腺假性囊腫引流擴充套件到了膽囊引流[4]、膽管引流[5]、胃腸造口術[6]，以及在 Roux-en-Y 手術中將經胃瘻管置入被切除的胃組織中[7]。後一種應用使得內鏡醫師可以利用LAMS，對那些在解剖結構上具有挑戰性的患者進行經內鏡逆行胰膽管造影和介入性超聲內鏡操作。

第三空間內鏡/黏膜下內鏡

常規的消化道內鏡檢查包括：食道、胃、十二指腸鏡，結腸鏡和小腸鏡。消化道的腔內被認為是初級或第一空間。過去 20 年的裝置和技術的最佳化，使得內鏡醫師能夠進入第二空間（腹膜腔），而近 10 年，內鏡醫師已能夠進入第三空間（黏膜下空間）。

第三空間內鏡的主要關注點是確保進入黏膜下層的入口安全閉合。2007 年，黏膜瓣安全閥（SEMF）技術的引入，使得內鏡醫師可以利用黏膜瓣成功封堵缺口[8]，安全地檢查第二和第三空間。SEMF 技術的有效性，首次在 2007 年的一項動物內鏡下肌切開術研究中得到證實[9]。

此後，黏膜下內鏡被用於各種胃腸疾病，包括用於治療賁門失弛緩症的經口內鏡下肌切開術（POEM）[10]，用於治療粘膜下腫瘤的經內鏡下隧道黏膜下腫瘤切除術[11]，用於治療胃輕癱的胃POEM[12]，用於治療 Zenker 憩室的內鏡經黏膜下隧道憩室中隔離斷術（Z-POEM）[13]。

許多研究顯示，該技術在 POEM[14-17]、經內鏡下隧道黏膜下腫瘤切除術[18-20]、胃 POEM[21-23]和 Z-POEM[24,25]中都有很好的療效。

內鏡黏膜下剝離術，於 1988 年首次被描述為一種切除早期胃腫瘤的內鏡技術[26]。因為這項技術既切除了黏膜又切除了黏膜層，所以應被歸入黏膜下內鏡技術。但是，它卻沒有用到 SEMF 技術。

內鏡黏膜下剝離術是一個值得提及的進步，因為它已經從一個不常見的實驗技術，迅速發展為一項用於內鏡下整體切除胃腸道上皮病變部位的常規手段[27]。

十二指腸鏡傳播的感染

這些事件導致 FDA 強制要求加強十二指腸鏡的再處理技術，包括雙重高水平消毒、環氧乙烷滅菌、再處理後將試劑收集培養，以及液體化學滅菌技術的使用[32]。然而，上述技術到底有多少效用仍是未知數[33,34]。

FDA 的監測研究發現，高達 6.1%的經過完全再處理過的十二指腸鏡上，出現了需要“高度關注”的細菌[35]。這些結果使得 FDA 建議醫療機構，從使用固定端蓋的十二指腸鏡，過渡到使用設計新穎的十二指腸鏡，新型十二指腸鏡包含一次性元件，可最佳化或無需再處理[36]。

最近，科學家們已經研發出了一次性使用的十二指腸鏡，並且在積極評估它們的作用[37,38]。未來在這方面的進展，可能包括驗證適當再處理步驟的更好手段，以及新的滅菌技術，包括低溫再處理。

胃食管疾病

21 世紀 10 年代，食管疾病的評估和治療發生了重大變化。而在這十年中，對質子泵抑制劑（PPI）過度使用的擔憂，挑戰了“長期使用 PPI 是安全”的信條。在整個 21 世紀 10 年代中，幾乎持續不斷的研究報告稱，PPI 的使用與一系列潛在副作用之間存在微弱聯絡，包括胃腸道癌症[39]。

這促使醫生對許多患者停用 PPI，甚至是那些有胃酸消化性併發症的高危患者，並鼓勵患者在不諮詢提供者的情況下自行停用 PPI。儘管胃腸病學會發布了一系列出版物[40-42]，旨在阻止這類潛在危險行為，但這些行為還是發生了。

而在這十年即將結束時，第一個大規模隨機試驗證實，除了腸道感染輕微增加（使用 PPI 三年的感染率為 1.4%，對照為 1.0%）以外，PPI 沒有其他所謂的不良反應[42]。

21 世紀 10 年代結束時，針對治療胃酸消化性疾病，出現了一種新的治療方案——鉀離子競爭性酸阻滯劑。該治療方案起效更快，並且在劑量依賴和非膳食依賴的胃酸抑制方面，至少與 PPI 同樣有效[43]。

在胃酸消化性疾病領域，病理性食管胃酸暴露時間，被視為食管反流監測的關鍵指標，可用於預測胃食管反流病（GERD）的治療轉歸[44]，併為其診斷提供確鑿證據[45]。

對於 pH-阻抗監測，在夜間測定的基線阻抗值（平均夜間基線阻抗），以及測定的清除與中和反流胃酸的主要蠕動波頻率（反流後吞嚥引起的蠕動波指數），被作為可以預測 GERD 轉歸的客觀評估指標[46–48]。

現在，可以使用一種新的裝置來測定基線阻抗，這種裝置最初是為用於清醒鎮靜內鏡檢查而開發的，它是一個裝有兩排阻抗感測器的食管球囊[49,50]。

關於 GERD 診斷依據的客觀共識標準已經發表了[45]。

測試證實，非反流病因的食管症狀患者，比確診為 GERD 但對 PPI 無反應的患者人數更多[51]，並且當對確診為 GERD 的患者進行有針對性的反流治療時，治療效果更好[44,51-53]。因此，在過去的十年中，臨床醫生的診斷裝置不斷髮展，使得對 GERD 的診斷更加精確。

在治療方面，人們一直在對 PPI 療法的替代療法進行評估：其中，括約肌磁性增強[54,55]和經口無切口胃底摺疊術[56]尤為突出，它們都顯示出了對特定患者的短期和中期療效。

21 世紀初期，巴雷特食管和早期食管腫瘤的內鏡療法的出現，在 21 世紀 10 年代引發了一場治療革命。治療的指導方針從建議對輕度異型增生進行監測，轉向考慮內鏡治療；從對重度異型增生的監測或進行食管切除術，轉向內鏡治療；從對 T1a 期的食管腺癌進行食管切除術，轉向內鏡治療[57]。

2018 年出版的“阿斯匹林和埃索美拉唑在巴雷特食管化生試驗中的化學預防作用”表明，在該隨機試驗中，與不服用阿司匹林和每日服用一次 20 mg 埃索美拉唑的患者相比，服用阿司匹林和每日兩次 40 mg 埃索美拉唑的患者，進展到重度異型增生、癌變或死亡的綜合轉歸減少了[58]。

在過去的十年中，我們發現消化性潰瘍疾病和幽門螺桿菌感染的發病率有所下降，這主要歸因於抗生素和 PPI 療法的最佳化。

一項系統性綜述顯示，對於幽門螺旋桿菌感染而言，為期 5 天或 10 天的伴同療法優於為期 5 天、7 天或 10 天的 PPI-阿莫西林-克拉黴素的三聯療法，但不優於為期 14 天的三聯療法[59]。到 2019 年，這種感染的發病率已經從 11%下降到了 9%[60]。

腸化生在臨床實踐中仍然是一個重要的問題，尤其是對胃癌的發展而言。研究人員已經確定了幾個腸化生的危險因素，包括高齡、男性、非白種人、種族因素和吸菸[61]。

透過胃鏡對胃黏膜進行分級，仍是早期胃癌鑑別的重要決定性因素。在根除幽門螺桿菌感染的患者中，胃黏膜萎縮被認為是胃癌發展的關鍵危險因素[62]。

在過去的十年裡，我們已經看到，越來越多的人意識到嗜酸性腸病是一個重要的臨床問題。嗜酸性腸病與許多因素有關，包括飲食、微生物組和其他生活方式[63]。

對於嗜酸性食管炎（EoE），PPI 應答者與 PPI 無應答者具有相似的人口統計、臨床和分子特徵，這促使指南將 PPI 無反應，從 EoE 的診斷標準中剔除出去[64–67]。

用過敏試驗（面板點刺試驗、斑貼試驗或血清過敏原檢測）來確定 EoE 的致病食物，已被證明是不夠準確的[67]。多中心、隨機、對照試驗評估了專為 EoE 特製的外用類固醇和生物製劑的臨床轉歸，在未來十年中，這兩種選項可作為治療 EoE 的藥物方案[68-72]。

新版芝加哥分類標準進一步強調，將高解析度測壓（HRM）作為反映食管運動障礙的特徵[73]。

輔助性 HRM 增強動作（多次快速吞嚥、快速飲水挑戰和標準化試驗餐）和輔助試驗（功能性管腔成像探頭）的作用已進一步確立：避免使用現有的 HRM 方案，而造成對食管運動障礙的過度診斷和診斷不足[74]。

針對收縮異常的食管平滑肌和不鬆弛的食管下括約肌而進行的 POME，是一種具有良好症狀預後的小切口手術，儘管接受這種手術的患者中，大約一半有發生胃酸反流的風險[75]。

結直腸

在過去十年中，結直腸疾病領域的進展涵蓋了一系列主題，從中規中矩且常見的（提高結直腸鏡前準備的效率）到更前沿但不常見的（評估微衛星的不穩定性）。以下章節簡要介紹了其中一些關鍵進展。

結腸鏡檢查前準備

在結腸鏡檢查之前進行有效的鏡前準備，對於結腸息肉和結直腸腫瘤的檢測至關重要。它也成為衡量結腸鏡檢查質量高低的重要指標[76,77]。不遵循給藥指導進行鏡前準備，已被證明是結腸鏡檢查前準備不理想的有力預測因子（優勢比[OR]，6.7；95%置信區間[CI]，3.2–14.2）[78]。

一項對接受常規篩檢結腸鏡的平均風險患者的分析顯示，鏡前準備不良的患者中，有 86.7%沒有完成鏡前準備，或沒有遵循書面說明的準備時間或飲食限制進行鏡前準備[79]。

腸道準備製劑分 2 次給藥，並在結腸鏡檢查的當天攝入 50%以上，在療效和耐受性上被認為優於在檢查前一天單次給藥[80,81]。

一項針對 5 項隨機試驗的薈萃分析報告稱，與檢查前一天單次給藥相比，對 4 L 聚乙二醇溶液進行兩次給藥，增加了鏡前準備充分的患者數量（OR 3.7；95%CI，2.8-4.9），並增強了患者為後續結腸鏡檢查進行再次準備的意願（OR 1.8；95%CI，1.1-2.9），同時減少了噁心的發生率（OR 0.6；95%CI，0.4-0.8）(82)。

另一項針對 15 項隨機試驗的薈萃分析也支援了在檢查當天進行鏡前準備的有效性，這些研究記錄了，與兩次給藥相比，在檢查當天進行鏡前準備，有著相似的準備質量（相對風險[RR]，0.95，95%CI，0.90-1.00），腺瘤檢出率（ADR；RR，0.97；95%CI，0.79-1.20）和患者重複該過程的意願（RR，1.14；95%CI，0.96–1.36）[83]。

此外，對於當天晚些時候安排的結腸鏡檢查而言，鏡前準備不理想的可能性有所增加（OR，1.9；95%CI，1.7-2.1）[84]，這可能是鏡前準備和手術之間的間隔時間較長造成的。

一項對連續 378 名門診患者的前瞻性分析發現，在最後一次鏡前準備給藥和開始結腸鏡檢查之間，每等待一小時，患者鏡前準備質量評級為良好或優秀的可能性下降近 10%[85]。因此，較短的間隔時間，可能會增加良好或優秀的鏡前準備的比率，而這反過來又可能會提高結直腸腫瘤的檢出率。

最近的指南強烈建議鏡前準備應兩次給藥，當天給藥可作為兩次給藥的替代方案，特別是對於安排在下午進行結腸鏡檢查的患者，最後一次鏡前準備給藥在手術前 4~6 小時開始，在手術至少 2 小時前完成[80]。

結腸癌及其預防方面的最新進展

在過去的十年裡，我們對結直腸癌（CRC）和遺傳綜合徵的家族傾向的理解，有了顯著的進展[86]。有CRC家族史的人，患有 CRC 的風險增加。風險增加的程度取決於患有 CRC 親屬的數量、親緣關係的遠近（一級親屬或二級親屬）以及親屬被診斷患有 CRC 時的年齡[87-89]。

最近的研究表明，大約 10%~15%的 CRC 患者存在高外顯率和中等外顯率的的致病性癌症易感基因。為了診斷這些高風險患者，醫療機構已經開始廣泛採用“通用”腫瘤篩查方法，這種方法利用微衛星不穩定性和/或免疫組化，來顯示錯配修復蛋白（MLH1、MSH2、MSH6 和 PMS2）的表達缺陷，以確定最有可能患 Lynch 綜合徵的結直腸癌或子宮內膜癌患者。

技術的進步（下一代測序），以及檢測實驗室數量的增加，使得大眾能夠負擔得起這種篩查（不到 500 美元）。

現在，我們可以同時檢測幾十個基因，從而對多種癌症型別的遺傳易感性進行全面檢測。

此外，與 CRC 基因組相關的精準治療選擇也在增加。例如，對於患有 CRC 和 Lynch 綜合徵錯配修復基因致病性突變的患者而言，他們的治療方案是最具特色的，其個性化療法包括免疫檢查點抑制劑[93]。

在過去的十年裡，類癌的術語發生了變化，它們被重新命名為神經內分泌腫瘤（NETs）。在過去的十年中，NETs 的識別率得到了提高，部分原因是成像技術的改進，如 DOTA-octreotate、oxodotrotide、DOTA-(Tyr3)-octreotate 和 DOTA-0-Tyr3-Octreotate 鎵 68 正電子發射斷層攝影術/計算機斷層攝影術。

在英格蘭，每年的 NETs 總髮病率從十萬分之 0.27 上升到十萬分之 1.32[94]。

治療 NETs 方面的改進，包括使用已被證明具有強大抗腫瘤作用的蘭瑞肽[95]，以及最近批准的 telotristat[96]，還有利用 177Lut-DOTA-octreotate、oxodotreotide、DOTA-(Tyr3)- octreotate 和 DOTA-0-Tyr3-Octreotate，來進行以生長抑素受體為基礎的肽受體放射性核素治療[97]。

直腸是 NETs 的第三大高發部位，在直腸的 NETs 大約 80%是直徑較小的（<1cm），可以透過內鏡進行治療[98]。

另一個關鍵進展是對高質量結腸鏡檢查的重視，包括監測關鍵質量指標，如 ADR 和改善鏡前準備[99]。結腸鏡篩查的 ADR 目標已提高到了 30%[99]。

透過提高內鏡醫師的技術（改變病人體位、水交換操作和近端結腸的二次檢查）、改進內鏡裝置（高倍鏡、輔助裝置如 Endocuff、Endocap 和 Endorings，以及人工智慧軟體的應用）、對內鏡醫師進行培訓以及定期績效評估，提高了結腸鏡檢查的有效性[100,101]。

小腸疾病：乳糜瀉和短腸綜合徵

乳糜瀉

在過去的十年中，我們對於乳糜瀉流行病學的理解不斷髮展。過去的研究發現，在美國，只有不到 20%的乳糜瀉患者能夠被確診[102]。然而，國家健康和營養調查（2013-2014）的最新資料發現，現在，超過 50%的乳糜瀉患者有了明確的診斷，這表明疾病意識和檢測水平有所提高[103]。

儘管缺乏強有力的證據以證明 GFD 可以改善許多非谷蛋白相關腸病患者的臨床轉歸，但這種增長仍然發生了。

乳糜瀉的預防策略，主要在於嬰兒期引入谷蛋白的時間。2014 年，兩項隨機試驗以 6 個月為對照，測試了早期（4 個月）或晚期（12 個月）引入谷蛋白的方法。以上兩種方法都沒有降低患乳糜瀉的風險[105,106]。

在這些陰性試驗之後，佇列研究和病例對照研究發現，在生命早期的前 2 年中，攝入的谷蛋白越多，與乳糜瀉的風險適度增加有關，這表明谷蛋白的攝入量（而不是其引入的時間）可能是關鍵因素，因此值得未來更多地研究[107]。

近年來，GFD 的治療負擔已經有所記錄，乳糜瀉患者自我報告稱，比糖尿病或充血性心力衰竭患者的治療負擔更重[108]。造成這種治療困難的部分原因，是由於加工食品的無谷蛋白狀態（以及安全性）的不確定性。

一項對行動式谷蛋白檢測裝置的眾包分析發現，餐館裡聲稱無谷蛋白的披薩和麵食實際上常常存在谷蛋白汙染[109]。

這種治療負擔，促使醫療人員努力研發非飲食療法，來治療乳糜瀉。除了改變現有藥物的使用方法（如開啟布地奈德膠囊，只服用內容藥物，來治療難治性乳糜瀉）[110]，非飲食療法還包括各個臨床發展階段的藥物，包括緊密連線調節劑[111]、谷蛋白降解療法[112]和肽誘導耐受療法[113]。

短腸綜合徵

腸道生長因子在短腸綜合徵（SBS）患者中的應用引起了人們極大的興趣，儘管優化了這些患者的飲食和醫療管理，但他們仍無法依靠自己的腸道，獨立地生活。

替度魯肽是一種重組、抗降解、長效胰高血糖素樣肽 2（GLP-2）類似物，具有良好的安全性和耐受性，與安慰劑組相比，接受替度魯肽治療的患者，應答評分提高了一倍（63% vs 30%，P=0.002）。

此外，接受替度魯肽治療的患者中，有 54%能夠減少至少每天/週一次的腸外營養（PN）輸注，相比之下，安慰劑組為 23%[114]。

一項開放標籤的長期延伸研究表明，持續使用替度魯肽，可持續改善 PN 的戒斷情況[115]。最近，一項為期 24 周的 III 期隨機雙盲安慰劑對照試驗顯示，替度魯肽可顯著降低 SBS 患兒對腸外支援的需求[116]。替度魯肽現在被批准用於成人和兒童 SBS 患者，作為 PN 戒斷的輔助療法。

科學家們正在研發其他長效 GLP-2 類似物，這些藥物具有較低給藥頻率的潛在優勢。而替度魯肽的長期效益和風險、與 SBS 發病相關的給藥時機、最佳的患者選擇、治療時間和成本效益，還需要進一步研究。

最近，在 SBS 治療方面，人們也對 GLP-1 類似物產生了興趣。在一項開放標籤的初步研究中，給 8 例 SBS 空腸末端造口術患者，每日皮下注射利拉魯肽，發現利拉魯肽可減少造口處腸道內容物的溼重輸出，增加患者的腸道溼重和能量吸收[117]。

科學家們正在探索 GLP-1 和 GLP-2 激動劑的聯合應用對 SBS 的作用。在一項涉及瘦鼠和糖尿病小鼠的研究中，一種 GLP-1/GLP-2 共同激動劑顯示出了增加腸道上皮體積和黏膜表面積的作用，並對小鼠血糖產生了有益影響[118]。

腸-腦互作障礙（功能性胃腸疾病）

新定義與精神性胃腸病學

多年來，描述功能性胃腸疾病的術語五花八門。過去十年的一個重要進展，是將功能性胃腸疾病命名為腸-腦互作障礙[119]，它取代了不那麼具體且可能帶有歧義的術語“功能性”，並反映了發病機制的概念，這些概念是從腦成像[120]和其他顯示腸和腦的因素累積影響 IBS 症狀嚴重程度的研究中衍生出來的[121]。

以上這種概念的重新定義，強化了基本原理，使醫療人員將心理治療常規納入最佳實踐中，加深了他們對於心理治療的理解，並增加了合格和可獲得的心理健康醫療人員的數量，還拓展了神經調質療法[122]。

已有的資料表明，在無精神病理變化的情況下，認知行為療法（CBT）可以為 IBS 患者提供長達一年的改善，但是這種治療可能很難獲得，因為接受過針對腸道的 CBT 模式訓練的治療師數量有限。

然而，治療師提供的電話 CBT 和線上 CBT，可以提高 CBT 在兒童、青少年和成人中的可獲得性，並且這種 CBT 也被證明是有效的[123-125]。

個體腸道定向催眠療法也可以改善 IBS 症狀，該療法能夠使內臟刺激的中樞處理異常正常化，進一步支援了這些患者的腸-腦互作的相關性[126]。當進行集體腸道定向催眠療法時，IBS 的症狀可以改善一年之久[127]。

對 IBS 傳統療法的系統性綜述和網路薈萃分析表明，低劑量至中等劑量的三環類抗抑鬱藥是最受支援的中樞神經調質，適用於減輕中期慢性疼痛。其與相比較的其他療法（可溶性纖維，抗痙攣藥物）的益處相比，在減輕疼痛方面排名第一，在改善全身症狀方面排名第二[128]。

腸道定向藥物

在過去的十年裡，新的藥物療法的激增，為醫生和患者提供了更多的選擇。

促胃腸動力藥的迴歸。10 年來收集的資料顯示，關於 5-HT4 激動劑相關心血管事件增加的說法有所減少。因此，在過去的一年裡，FDA 再次批准了替加色羅，用於治療 65 歲以下成年女性便秘型 IBS[129]。普盧卡必利被批准用於成人慢性特發性便秘[130]，它也可以改善胃輕癱患者的症狀[131]。

促分泌素。促分泌素是隨著鳥苷酸環化酶 C 激動劑——利那洛肽[132]和普卡那肽[133]，以及鈉氫交換蛋白-3 抑制劑——替納帕諾[134]的出現而發展起來的。上述藥物都被 FDA 批准用於治療便秘型 IBS，前兩種藥物也被批准用於慢性特發性便秘。

一系列的臨床研究證實，以上藥物對 IBS 全身和區域性症狀有所改善。這些藥物的作用機制已經闡明，而且每一種藥物都比它的上一代藥物（主要是非處方藥）更具優勢。

其他。艾沙度林是一種 FDA 批准的混合 μ-k 阿片受體激動劑以及 δ 受體拮抗劑，可減輕腹瀉型 IBS 患者的全身疼痛和腸道症狀。前瞻性研究也表明，艾沙度林對非處方洛哌丁胺[135,136]無應答的個體有效。

小腸釋放型薄荷油可減輕 IBS 的疼痛[137]，在一項系統性綜述和網路薈萃分析中，薄荷油在全身症狀緩解方面排名第一[128]，但應注意的是，研究質量因治療而異，這使得這樣的直接比較存在難度。

超過 25%的腹瀉型 IBS 患者，存在膽汁酸吸收障礙的情況[138]，儘管只有很少的確定性證據[139]，但醫療人員可以考慮使用膽甾胺進行治療。

微生物組與治療

腸道微生物組的變化，已被認為在腸-腦互作障礙的發病機制中起到了重要的作用，並且在過去的十年裡，相關的研究已經顯著增加。

在急性胃腸道感染後，約 10%的患者會出現符合 IBS[140]和功能性消化不良[141]診斷標準的持續症狀。 IBS 與小腸微生物組的慢性改變（稱為小腸細菌過度生長）之間的聯絡，繼續引起人們的興趣[142]。研究已經證實 IBS 患者糞便微生物組成發生改變，儘管研究結果在不同的研究中有所不同，不過這可能是由於 IBS 的異質性。儘管糞便樣本的獲取較為簡單，但從其他部位（包括小腸黏膜）採集的微生物組，可以提供更多與臨床相關的資訊。

用非吸收性抗生素利福昔明靶向腸道微生物組，可顯著改善 IBS 症狀[143]，而且似乎可改善功能性消化不良[144]。然而，在治療過程中，糞便微生物組只有輕微的、短暫的變化，這表明其作用是非抗生素的[145]。

益生菌可以改善 IBS，但改善最大的微生物物種和菌株仍不清楚[146,147]。

大腦結構和功能的關聯與腸道微生物組[148,149]有關。隨著益生菌治療的實施，大腦啟用區發生改變，並可改善抑鬱和提高生活質量[150]。

糞菌移植在 IBS 中的應用已被研究，但迄今為止，結果尚未達到預期[151]。儘管一些資料表明糞菌移植可能有一定益處[152]，但想要在臨床上推薦這種療法作為常規方法用於治療 IBS，還為時過早，雖然有人自行進行糞菌移植[153]。

飲食是影響腸道微生物組的一個重要外在因素，並且似乎在症狀產生中起著關鍵作用。在過去的十年裡，飲食研究主要集中在低可發酵低聚糖、雙糖、單糖和多元醇（FODMAPs）飲食和 GFD 在減輕 IBS 症狀方面的作用。

一些小型隨機對照試驗表明，低 FODMAP 飲食和 GFD 對 IBS 都是有益的；然而，最近的一項系統性綜述和薈萃分析得出的結論是，沒有足夠的證據推薦 GFD 來減輕 IBS 症狀，而低 FODMAP 飲食能有效減輕 IBS 患者症狀的證據質量很低[154]。

肝病學

丙型肝炎

誰能預料到，在 1989 年發現丙型肝炎病毒（HCV）後不到 30 年的時間，耐受性良好、病毒學治癒率高達 100%的療法就出現了？

丙型肝炎最初被標記為非甲、非乙型肝炎，治療時依次使用干擾素、干擾素和利巴韋林，然後再用聚乙二醇干擾素和利巴韋林治療 48 周。感染基因 1 型（最常見的基因分型）丙肝病毒的患者，可獲得 30%的持續病毒學應答（SVR）。

然而，這些成功造成了巨大的代價和副作用，包括流感樣症狀、抑鬱和少量的自殺情況。

首批直接作用的抗病毒藥之一——蛋白酶抑制劑 BILN2061，在動物研究中會造成心臟毒性，因此，人們雖然最初對它感到的很興奮，但最終放棄了進一步的開發[155]。

直到 21 世紀 00 年代末，第一批蛋白酶抑制劑特拉匹韋和博賽潑維的隨機臨床試驗才被公佈，它們的 SVR 率達到了當時的最高紀錄，大約 70%[156,157]。不過，這些蛋白酶抑制劑當時是與聚乙二醇干擾素和利巴韋林聯用的，而蛋白酶抑制劑組的停藥率是聚乙二醇干擾素和利巴韋林組的兩倍。

下一個重大進展是從治療方案中去除干擾素。2013 年，一項試驗使用 NS5B-聚合酶抑制劑索非布韋，而不使用干擾素治療丙型肝炎，該研究表明，不使用干擾素也可以實現較高的 SVR 率[158]。

第一個不使用干擾素的治療方案包括使用不同種類的藥物，一種聚合酶和一種蛋白酶，包括索非布韋和西咪匹韋。這種用藥組合（COmbination）經常被稱為 HCV 感染的西咪匹韋（SiMeprevir）和索非布韋（sOfoSbuvir）聯合應用（COSMOS）方案，並且這種方案在感染基因1型丙肝病毒患者中顯示出了優越的 90%的 SVR 率[159]。

儘管這種療法很成功，但後來仍被其他療法取代，部分原因是這些藥物是由兩家不同的製藥公司生產的。

隨後的進展集中在開發不包括利巴韋林的泛基因型治療方案[160-163]。維帕他韋-索非布韋和格拉卡匹韋-哌侖他韋是兩種不含利巴韋林的泛基因型藥物方案，病毒學治癒率高達 100%，停藥率僅 1%[161,163]。

維帕他韋-索非布韋還可用於失代償期肝硬化患者，這是一個治療難度極大的人群。

對於符合標準的患者，使用格拉卡匹韋-哌侖他韋可使治療持續時間縮短至 8 周。重要的是，病毒學治癒與較低的肝臟相關和全因死亡率有關[164]。

酒精性肝病與肝移植

在年輕人中，酒精相關性肝病發病率正在迅速升高[165]。酒精性肝病的陰霾籠罩著酒精相關性肝病的死亡率統計數字。

酒精性肝病的肝移植代表著倫理、醫學和社會心理問題的獨特融合，因此，直到最近才開始實施。

來自歐洲的一項顛覆性的小型研究表明，在接受酒精性肝病評估的患者中，有 2%的患者移植後生存率令人滿意，明顯優於歷史對照[167]。這一結果在美國的一項多中心研究中得到了重複[168]。

由於捐獻的肝臟是一種寶貴的資源，因此這一話題總能引發激烈的爭論，為此多個移植中心制定了政策，以滿足肝臟移植的醫學要求並在倫理上具有優先權的患者為重點，同時減少未戒酒 6 個月的患者酒精依賴復發的可能性。

非酒精性脂肪肝

隨著肥胖人群的不斷擴大，到 2030 年，美國大約一半的成年人將會肥胖[169]。肥胖與非酒精性脂肪肝（NAFLD）直接相關，NAFLD 現已成為世界上慢性肝病最常見的病因，影響著 30%的成年人[170]。

據估計，到 2030 年，美國將有 10 億人患有 NAFLD，其中 2500 萬人患有非酒精性脂肪性肝炎（NASH），250 萬人患有肝硬化、肝細胞癌和需要肝移植[171]。

NASH 和肝纖維化患者的肝臟相關和全因死亡率增加，心血管疾病是 NAFLD 患者最常見的死因[172]。

隨著 NASH 患者持續的慢性肝損害，人們也認識到，即使沒有肝硬化，NASH 患者出現肝細胞癌的比率也會增加[173]。事實上，NASH 已成為美國肝移植髮展最快的適應症，並已取代丙型肝炎導致的肝硬化[174]。

研究表明，減輕 7%~10%的體重，可以改善 NASH，包括肝纖維化；然而，這對患者來說，通常都很難堅持。目前還沒有 FDA 批准的、可用於 NASH 的治療方法，儘管美國肝病學會的最新指南建議，對活檢證實為 NASH 的患者使用維生素 E 和吡格列酮[175]。

在過去的十年裡，我們對 NAFLD 病理生理學的理解有了長足的進步，這推動了醫療人員尋找新的藥物選擇。由於 NAFLD 的發病機制錯綜複雜，有多個靶點可供選擇，我們很可能需要同時針對多個靶點來阻止肝病的進展。

儘管有一系列的藥物正在進行臨床前和早期臨床研究，但只有三個藥物（奧貝膽酸、Elafibranor 和 Cenicriviroc）處於 3 期臨床試驗後期階段[176]。在最近的一項中期分析中，與安慰劑相比，在 NASH 和 2~3 期纖維化患者中，奧貝膽酸改善了肝纖維化[177]。

在未來 5 年內，NASH 和纖維化的治療方法，有望被批准。

但是顯然，僅靠藥物治療並不是解決問題的辦法。我們需要繼續進行預防性努力，以遏制肥胖症的流行並減少其代謝併發症。我們還需要開發可靠的、可獲得的、無創的工具，來診斷 NAFLD 患者並對其進行風險分層。

胰臟學

在過去十年中，臨床胰臟學的兩個主要發展是：對自身免疫性胰腺炎（AIP）的診斷和治療有所進步，以及胰周液體積聚（PFCs）微創技術的迅速發展，特別是在胰腺包裹性壞死的情況下。

自身免疫性胰腺炎

最近的研究闡明瞭 I 型 AIP 的免疫學基礎，並提出了潛在的治療靶點。體液免疫是一個關鍵因素，基於病人對 B 細胞耗竭療法的應答。

然而，近期的研究表明，T 細胞與體液免疫的作用相當，甚至 T 細胞的作用更大，比如 TH1/TH2 失衡[178]、調節性 T 細胞異常表達[179]和淋巴毒素表達增加[180]可以證明這一點。進一步的實驗證據表明，T 細胞定向療法（如環孢素）可能可以起到作用[181]。

臨床上，AIP 的分類已進一步細化。2 型 AIP（特發性導管中心性胰腺炎）現在被認為是一種不同於 I 型 AIP 的疾病過程。比較研究達成了一個共識，強調了著兩者之間的差異[182,183]。與 1 型 AIP 患者相比，2 型 AIP 患者更年輕，其他器官並不受累，血清 IgG4 水平正常。

不幸的是，2 型 AIP 的發病機制仍不清楚，這阻礙了診斷標誌物和靶向療法的發展。

AIP 的診斷標準現在已經有了共識，這些標準統一了臨床、血清學和病理學特徵。對於缺乏血清 IgG4 水平升高或典型影像學表現的病人，有時需要胰腺活檢。一項對 110 例疑似 1 型 AIP 患者的隨機試驗表明，EUS 引導下的核心活檢針優於標準細胞學針，其中 78%的 AIP 患者都能提供足夠組織以供核心活檢針檢測。

由於其罕見性，AIP 的治療主要基於小型觀察研究和臨床經驗。近年來，醫療人員提出了一些有效的治療方法[184-186]。皮質類固醇仍然是誘導緩解 AIP 的主要藥物。而利妥昔在類固醇難治性 AIP 和類固醇不耐受患者中也取得了成功[187]。

預防復發的維持治療策略，還有待進一步研究。一項隨機試驗顯示，與停止使用類固醇的患者相比，維持性皮質類固醇治療的患者複發率明顯降低[188]。

胰周液體積聚的治療

2013 年修訂的亞特蘭大急性胰腺炎分類，根據病因、持續時間、固體碎片的存在和囊壁的發展，將 PFCs 分類為 4 種不同的類別[189]。這種更精確的定義使臨床醫生能夠更準確地診斷、治療和預測每種型別 PFC 的轉歸，包括急性胰周液體積聚、急性壞死物積聚、胰腺假性囊腫和包裹性壞死。

治療急性胰周液體積聚和急性壞死物積聚的首要原則，是延遲干預，以允許溶解或包裹積聚物。急性胰周液體積聚有時會發展成假性囊腫，通常會自行消退。急性壞死物積聚通常會發展成包裹性壞死，而這個情況的解決難度更大。

近十年來，微創內窺鏡技術不斷改進，可以進行引流或直接清除假性囊腫和包裹性壞死，該技術的主要進展是使用腔內貼壁金屬支架，以方便進行胰腺切開術[190]。一項多中心試驗表明，在治療壞死和假性囊腫方面，微創手術比外科手術更佳[191]。

炎症性腸病

在過去的十年裡，流行病學資料表明，IBD 正逐漸轉變為全球性疾病[192,193]。亞洲、非洲和拉丁美洲的新興工業化國家報告稱，IBD 的發病率迅速上升，這與20世紀後半葉西方國家的 IBD 發病率相似[192,194,195]。相比之下，在北美、歐洲和大洋洲，IBD 的發病率已開始穩定，在某些地區，發病率有所下降[192]。

然而，西方國家正處於患病率惡化期，IBD 患者總數穩步攀升[193,196]。來自加拿大和蘇格蘭的流行資料表明，IBD 的流行率在 2020 年為 0.7%，預計到 2030 年將攀升至 1%[196-198]。

此外，IBD 的人口正在老齡化。在接下來的十年裡，消化內科診所將需要與老年人群的 IBD 及共病相鬥爭[198,199]。

IBD 的全球負擔將使全球的醫療保健系統面臨壓力，這就需要在提供醫療保健和個性化的 IBD 監測和管理方法方面進行創新[200]。

在過去的十年中，最重要的變化之一是不再使用主要的臨床症狀來評估治療反應，而是轉向粘膜癒合的終點。

臨床試驗轉歸指標已調整為：患者報告結局和包括糞便鈣衛蛋白、血清炎症標誌物和內窺鏡檢查在內的客觀評估作為共同終點[201]。

這種策略已經證明了其有效性，因為克羅恩病的嚴格控制管理（CALM）試驗表明，使用生物標誌物（C-反應蛋白或鈣衛蛋白）進行的早期最佳化治療，其臨床效果、黏膜癒合和成本效益優於單獨的臨床評估[202]。

然而，即使基於風險分層的早期最佳化治療，許多患者仍然對治療無應答或應答不佳。IBD 的生物標誌物、遺傳學和精準醫學等新興領域的蓬勃發展，使得在現有通用評估之外的因素基礎上制定個性化策略成為可能，以提高早期和持續緩解的可能性[203]。

在過去的十年裡，我們對 IBD 患者炎症級聯反應背後複雜的病理生理通路有了更好的理解。

目前被批准用於 IBD 的生物製劑有：腫瘤壞死因子小分子抑制劑（英夫利昔單抗、阿達木單抗、戈利木單抗和聚乙二醇結合賽妥珠單抗）、整合素（維多珠單抗）、白細胞介素-12/23（尤特克單抗）和JAK激酶（託法替尼）。

這些藥物對中度至重度活動性 IBD 的患者有效[204,205]。然而，這些藥物僅能治癒 IBD 患者少於一半的黏膜[206]。

考慮到現有的未被滿足的需求，許多新的療法正在成為未來治療 IBD 患者的目標。各種有前景的機制已經被確定，並正在臨床試驗的不同階段進行評估。一些具有新機制的藥物包括：

● 阻斷下游訊號通路，如 JAK 激酶抑制劑，包括非戈替尼 [JAK 1]、烏帕替尼 [JAK 1]、巴瑞替尼 [JAK 1,2]、TD-1473[JAK 1,2,3]、peficitinib[JAK 1,2,3]、PF-06651600[JAK 3 和 TEC 激酶]、伊他替尼 [JAK 1]、PF-06700841[JAK 1 和 Tyk-2] 和 BMS-986165[Tyk-2]；

● 阻斷促炎性細胞因子，如抗白細胞介素-23 製劑，包括 brazikumab（MEDI2070）、risankizumab（BI 655066）、古塞庫單抗（Tremfya）、mirikizumab（LY3074828）和 tildrakizumab（MK-3222）；

● 抗黏附分子，如白細胞遷移抑制劑，包括 etrolizumab，抗黏膜血管粘膜定位蛋白細胞粘附分子 ontamalimab（SHP 647，PF00547659）、abrilumab 和 AJM 300，以及 spingosine-1-磷酸鹽調節劑，包括 ozanimod 和 etrasimod[207]。

針對 IBD 特異性通路的新型生物製劑的出現，為 IBD 患者提供了多種新的治療方法和更加個性化的治療機會。對上述藥物和其他新型藥物的仔細評估和測試，將擴大我們的醫療手段，從而使我們能夠為 IBD 患者提供進一步的治療選擇。