別嘌醇是用於抑制尿酸生成過多的藥物

我們都知道合理的降尿酸藥物治療是痛風治療中重要的環節，當然生活調理還是需要作為基礎。無論是生活調理，還是藥物治療，或是針刀鏡清除關節沉積的尿酸鹽結晶和免疫吸附清除血液中的遊離尿酸鹽晶體，痛風的降尿酸治療，一旦開始就應該是終生的治療手段。

痛風治療，健康生活是所有治療的基礎

目前降尿酸藥物主要包括抑制尿酸生成的藥物、促進尿酸排洩的藥物以及尿酸氧化酶三類。對於痛風患者，建議血尿酸≥480μmol/L時，即開始降尿酸藥物治療；或者血尿酸≥420μmol/L，合併有痛風發作次數≥2次、出現痛風石、多關節疼痛、慢性腎病、腎結石、高血壓、高血脂、高血糖、動脈粥樣硬化、心腦血管疾病等任意情況之一，即開始降尿酸藥物治療。

通常而言，降尿酸藥物治療一般是在痛風急性期緩解後2~4周內開始治療，但是如果在急性期前已經開始降尿酸，那麼不建議停藥。藥物治療一般根據患者尿酸排洩情況、有無腎結石以及肝腎功能等情況進行選擇：尿酸產生過剩或合併尿路結石、腎功能損傷的患者，首選是抑制尿酸合成的藥物，也就是別嘌醇、非布司他、託匹司他等黃嘌呤氧化酶抑制劑。

痛風患者起始降尿酸藥物治療需要選擇合適的時機

別嘌醇是第一個黃嘌呤氧化酶抑制藥，從20世紀中期就被發現，在臨床上一直應用至今。20世紀中期Buchanan和Greenberg描述了嘌呤合成路徑所需的酶，確定了嘌呤合成的特性與尿酸代謝的過程。基於這一重大的發現，別嘌醇脫穎而出。別嘌醇最初是在研究抗癌藥物時被發現的，卻從1966年開始廣泛應用於痛風的降尿酸治療，這是“歪打正著”，也正是醫學不斷研究發展的結果。

降尿酸藥物發展史

別嘌醇是第一個用於高尿酸血癥和痛風患者的黃嘌呤氧化酶抑制劑

別嘌醇是如何抑制尿酸合成的？

別嘌醇的分子結構和嘌呤的結構非常相似，其除結構中的一個N元素被OH元素取代外，其他結構完全相同。作為非特異性黃嘌呤氧化酶抑制藥，別嘌醇阻斷次黃嘌呤和黃嘌呤轉化為尿酸，同時別嘌呤被氧化為羥基嘌呤醇也就是奧昔嘌醇，同時發揮著降低血尿酸濃度的主要作用。而新近也發現，別嘌醇還具有改善血管內皮細胞功能的作用，這個作用並非僅僅透過降尿酸，而是同時抑制黃嘌呤氧化酶的結果。

別嘌醇和非布司他抑制尿酸生成的藥理機制

別嘌醇降尿酸的機制：別嘌醇與其活性代謝產物羥嘌呤醇分別與次黃嘌呤、黃嘌呤競爭與黃嘌呤氧化酶結合，抑制次黃嘌呤和黃嘌呤代謝轉化為尿酸，減少尿酸生成和降低血尿酸；別嘌醇被氧化為羥基嘌呤醇，也發揮著降低血尿酸濃度的主要作用；但別嘌醇的使用可能增加次黃嘌呤和黃嘌呤的濃度。

別嘌醇降尿酸的作用機制

別嘌醇與非布司他的區別：別嘌醇為非特異性黃嘌呤氧化酶抑制藥，僅對還原型黃嘌呤氧化酶有效，對氧化型無效；非布司他為特異性黃嘌呤氧化酶抑制藥，不僅抑制還原型，而且抑制氧化型黃嘌呤氧化酶。

非布司他和別嘌醇抑制作用的區別

別嘌醇的藥動力學：別嘌醇口服後經過胃腸道吸收，在肝內代謝為有活性的羥嘌呤醇，經腎臟排出體外。一般來說，口服後2~6小時內血藥濃度達到峰值，24小時內血尿酸濃度開始下降，2~4周下降最明顯，別嘌醇的半衰期為14~28小時。

別嘌醇因為其結構與嘌呤高度相似，所以它除了參與嘌呤分解代謝的調節外，還參與嘌呤的其他代謝調節，別嘌醇可以透過抑制嘌呤核苷酸化酶，抑制鳥嘌呤的形成，透過抑制乳清酸核苷酸脫羧酶，來干擾嘧啶代謝合成DNA，這些作用也可能是造成別嘌醇不良反應的基礎。

別嘌醇不可隨意降尿酸，用藥請遵醫囑

別嘌醇適合哪些人，如何規範降尿酸？

降尿酸治療的目標是預防急性痛風發作、預防痛風石的產生、促進痛風石和尿酸鹽結晶的溶解以及預防慢性痛風性關節炎的出現，因為要達到這個目標，需要採用各種規範的降尿酸方法，將尿酸水平維持在＜360μmol/L範圍內，要遠低於單鈉尿酸鹽的飽和點420μmol/L；對於痛風石患者、痛風性關節炎長期不緩解或慢性痛風患者、痛風腎患者，血尿酸水平還需要更低，維持在＜300μmol/L範圍內。

別嘌醇作為抑制尿酸生成的藥物，需要長期使用才能達到維持尿酸水平達標，一般來說，別嘌醇可以適用於幾乎所有原因造成的高尿酸血癥及痛風，尤其適用於：

①飲食控制後24小時尿酸排洩量依然升高的患者（尿酸生成增多型患者）；②對促尿酸排洩藥治療反應不佳或不耐受的患者；③尿酸性腎病或尿酸性尿路結石患者；④輕中度腎功能不全患者；⑤慢性痛風性關節炎患者；⑥痛風石性痛風患者；⑦繼發性高尿酸血癥及痛風患者。

別嘌醇對於尿酸生成增多型的痛風石性痛風患者也適用

通常來說，別嘌醇的降尿酸使用，一般在急性炎症控制1~2周後開始應用。因為其降尿酸作用會引起血尿酸出現高低波動，並且會導致關節沉積的尿酸鹽結晶剝落、遊離、融入血液，從而短時間增加血尿酸濃度，從而導致急性痛風性關節炎發作時間延長或出現“溶晶痛”的現象。

所以如果在維持治療的時候出現了急性痛風發作，那麼為了避免尿酸波動，不用停藥繼續治療，對於急性痛風性關節炎可以正常採用秋水仙鹼、非甾體抗炎藥等急性消炎止痛處理。

那麼，該如何使用別嘌醇呢？劉醫生的建議是，因為不同的痛風患者，其病情、年齡、肝腎功能、關節尿酸鹽沉積情況、伴發疾病都不同，並不建議自行用藥，而需要進行相關詳細檢查後，在醫生指導下用藥。

別嘌醇常用使用方法：為了避免出現溶晶痛的情況，也同時為了減少超敏反應的出現，別嘌醇的使用和其他降尿酸藥物的使用都是一樣，需要從小劑量開始（腎功能不全者還需要調整劑量），根據尿酸水平逐漸增加劑量，每2~4周增加一次，直到血尿酸達標。找到合適的維持劑量時，監測尿酸水平，直到尿酸達標。腎功能不全者使用別嘌醇：別嘌醇主要透過腎臟排洩，因此存在腎功能不全時慎重用藥，應該根據腎功能下降的程度調整相應的用藥劑量。一般來說，我們根據“肌酐清除率調整別嘌呤劑量的指南”對腎功能不全者進行用藥調整；肌酐清除率（Ccr）＜15ml/min的痛風患者禁用。

別嘌醇給藥劑量根據腎小球濾過率調整

肝功能損傷者使用別嘌醇：不少患者擔心藥物傷肝和傷腎，別嘌醇在肝內代謝，但是別嘌醇發生肝功能損害的風險為1.2%左右；所以在用藥過程中，如果按照要求定期監測肝腎功能，一般比較少能發生嚴重不可逆的肝功能損害；發現肝功能出現異常，可遵醫囑調整劑量。

有人說，使用別嘌醇可以在降尿酸治療的同時，減緩慢性腎臟疾病進展。根據最新的研究顯示，別嘌醇並不能減緩其進展，肌酐不會有大的變化或向良好方向發展。另外，當別嘌醇使用最大劑量還不能將血尿酸濃度降低到目標水平時，需要在醫生的幫助下尋找並糾正導致高尿酸血癥的其他因素。

別嘌呤醇對eGFR的作用，不能減緩eGFR的下降

使用可能有超敏反應的別嘌醇需謹慎！

不少藥物都是“雙刃劍”，別嘌醇也不例外。作為目前來說上市時間最長、價格最為低廉、應用也最為廣泛的降尿酸藥物，別嘌醇在對抗痛風的醫學史上“功勳卓著”，這也是為什麼在今時今日還在被列為一線降尿酸藥物的原因。

但是這個藥有明顯的不良反應，主要包括胃腸道反應、腹瀉、頭痛、肝損傷等，雖然不常見，但是也有5%的痛風患者在使用別嘌醇時因為不良反應不能耐受；較小的胃腸道反應是常見的，但是一般也可以透過藥片和飯一起服用讓其減弱；如果出現相關的不良反應，一般建議觀察，若症狀無緩解就需要停藥。

別嘌醇比較讓人擔心的是超敏反應，包括重症多形紅斑、大皰性表皮壞死鬆解、剝落性皮炎等免疫介導的綜合徵，又別成為過敏綜合徵，一般發生率在0.1~0.4%之間.別嘌醇的超敏反應的特點是發熱、皮疹、肝炎、有嗜酸性細胞增多的白細胞增多和腎功能損害等。尤其是皮疹，這並非一般過敏讓面板出現疹子，而是有致死可能的剝落性皮炎，一旦發生，死亡率可以高達27%。

別嘌醇可能出現超敏反應，造成面板及全身性損害，用藥請遵醫囑

別嘌醇發生超敏反應的危險因素主要包括：

①HLA-B*5801基因，這是別嘌醇引起超敏反應的高風險基因，尤其漢族人攜帶該基因的頻率為10%~20%，因此攜帶有該基因的人群，服用發生超敏反應的可能性更大；對於HLA-B*5801陽性患者，國內外指南均不推薦使用別嘌醇，因此在使用前如果有條件可以進行相關基因檢測。②慢性腎功能不全：慢性腎功能不全增加了超敏反應的危險性，因此，該類患者不推薦首選別嘌醇降尿酸。③利尿藥物：別嘌醇與氨芐西林、阿莫西林、噻嗪類利尿藥或ACEI合用，會增加過敏風險。

此外，女性、青少年和老年人為超敏反應的高風險人群，一般建議少用或不用。為了避免別嘌醇的超敏反應出現，可以使用別嘌醇脫敏療法，也就是起始微小劑量，每5~10天增量一次，出現輕微過敏即停藥。

HLA-B*5801基因遺傳標記與別嘌醇

那麼， 在別嘌醇的日常使用中，除了儘量在有條件下進行HLA-B*5801基因檢測，留意面板是否有皮疹現象，以及留意藥品說明書並從低劑量開始逐漸加量外，還有什麼需要注意的嗎？劉醫生有如下這些建議：

小劑量開始使用別嘌醇：通常以最小劑量為起始劑量，對於中重度腎功能不全者還要更小，2~4周逐漸增量，可以慢慢增到最大劑量，但儘量不要超過說明書限制的劑量。在血尿酸達標後，找到合適的維持劑量。特殊人群儘量不用別嘌醇：一般來說，老年人、青少年、過敏體質者、腎功能不全者、孕婦、有可能懷孕的女性以及哺乳期女性、備孕期男性，這些痛風患者應減量使用或者儘量不用；對於僅僅是高尿酸血癥而且血尿酸≤540μmol/L，不合並其他伴發疾病者，建議還是首先透過生活調理，能不用藥降尿酸就不用。

各指南推薦的降尿酸藥選擇

合併疾病患者用藥需注意：合併高血壓、高血脂、高血糖等疾病，合併用藥複雜，建議對於華法林、氨芐西林、阿莫西林、噻嗪類利尿藥或ACEI儘量不要合用；別嘌醇與硫唑嘌呤和6-硫嘌呤合用有增加骨髓抑制的風險，如果必須兩種藥合用，每種藥減量50%；別嘌醇與鐵劑在一起服用，可以導致鐵在體內過量蓄積，所以不宜和鐵劑同時服用。

別嘌醇與其他藥物相互作用

服藥期間儘量多喝水排尿：服用別嘌醇期間，大量尿酸鹽會隨尿液排出，如果尿液中的尿酸濃度過高，就容易造成泌尿系統結石；因此注意多喝水，每日分次飲水在2500ml以上，讓尿液得到充分排洩；如果尿液呈酸性，那麼可以適當採用碳酸氫鈉、枸櫞酸鉀鈉等鹼化尿液至pH值在6.2~6.9之間。不恰當的服藥時機需注意：別嘌醇並沒有消炎鎮痛的效果，如果急性痛風發作，不建議採用別嘌醇，而應該遵醫囑採用消炎鎮痛藥物；如果發作急性痛風使用別嘌醇，反而容易加重或誘發發作。服藥期間不要飲用飲料：茶、咖啡及酒精會降低別嘌醇的藥效。服藥期間，應避免飲用茶、咖啡及酒精或飲用含有這些成分的飲料。用藥後可能會引起眩暈，服藥後應避免駕駛等。

如果別嘌醇在使用時，足量和足療程之間，血尿酸仍然不能達標，那麼可以考慮聯合應用促進尿酸排洩的藥物治療，但是不宜用尿酸氧化酶藥物聯用。劉醫生再次提醒大家，降尿酸用藥請遵醫囑，使用前請仔細閱讀說明書。

使用別嘌醇（≥300 mg/d）與未使用別嘌醇患者CKD（≥3期）風險Kaplan-Meier曲線

最後需要說的是，別嘌醇一般口服24~48小時後，血尿酸就會開始降低，2~4周內下降最明顯。但是降尿酸是一個長期的過程，需要堅持。而不是見到尿酸降下來就停止用藥。正確的方法是，在風溼免疫科醫生的指導下，根據尿酸水平、24小時尿尿酸水平、肝腎功能等多方面監測下，調整用量，逐步減停藥；要避免突然停藥，因為可能導致血尿酸出現反彈增高。

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