非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）也稱原發性非酒精性脂肪性肝病，是指排除乙醇和其他導致肝功能損傷因素所引起的以瀰漫性肝細胞大泡性脂肪變為主要特點的臨床病理綜合徵。

治療

1 生活方式干預 生活方式干預主要包括控制飲食及運動。

1.1 控制飲食NAFLD患者傾向於攝入能量密集， 富含飽和脂肪酸、膽固醇的食物和含糖飲料，但新鮮水果、膳食纖維、綠色蔬菜以及ω-3多不飽和脂肪酸攝入不足，建議NAFLD患者進行低熱量（500～1000 kcal/d，1 kcal = 4.186 kJ）、低糖及低脂飲食，限制攝入反式脂肪、飽和脂肪酸及含果 糖、蔗糖的飲料，同時推薦多攝入不飽和脂肪酸、 膳食纖維，食用使益生菌增加的發酵優酪乳，戒菸限酒，改變久坐等不良行為方式，積極預防控制Mets 相關因素。有研究顯示能量攝入減少30%以上或 750～l000 kcal/d，IR和肝臟脂肪變均可改善。

1.2 運動 運動可獨立改善肝臟脂肪變性而不依賴減輕體重，但 NASH患者通常需要減輕體重。體重下降過快可使NASH惡化，故應逐漸減輕體重（約1 kg/周）。 減重≥ 5%時肝脂肪變減輕，≥ 7%時NAS評分改 善，≥ 10%時NASH改善，體重下降7%～10%與肝纖維化減少有關。改善NAFLD的最佳運動強度和持續時間尚未確定，但運動量與肝脂肪 減少量間存在劑量關係。與運動時間＜150 min/周的受試者相比，運動＞250 min/周的受試者肝臟脂肪 減少反應更強[9]。在減輕脂肪肝方面，綜合飲食運 動策略比單一模式更有效[。1年的熱量限制飲食 （750 kcal/d）聯合行走200min/周可有效減重並改 善肝組織病理學（炎症、氣球樣變、纖維化）。 但NAFLD患者常常運動量不足，因此需要營養學家、心理學家和身體活動監督員共同制定多學科管 理運動訓練計劃以達到預期目標。

2 藥物治療 並非所有患者均可堅持嚴格的飲食和運動，病態肥胖和肌肉骨骼疾病患者很難達到足夠的運動量。由於NAFL 患者的病程良性，肝臟併發症發生風險較低，故可針對 NASH 和（或）肝纖維化患者進行藥物治療，且僅限於病理學檢查證實的 NASH及肝纖維化。

2.1 胰島素增敏劑

2.1.1 二甲雙胍 由於IR在NAFLD發病機制中發 揮主要作用，故包括二甲雙胍在內的胰島素致敏 藥已被用於NAFLD患者的治療。二甲雙胍可改善 血清ALT/AST異常及IR，但不能改善NAFLD和 NASH患者肝組織病理學變化[11]。2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）是HCC的危險因素，二甲雙胍可降低HCC的風險，不建議 二甲雙胍用於成人NASH的治療，但二甲雙胍仍是 T2DM患者的一線降糖藥物。

2.1.2 噻唑烷二酮類 噻唑烷二酮類（羅格列酮、 吡格列酮等）作為過氧化物酶體增殖物啟用受體（ PPAR-γ）激動劑，可逆轉脂肪組織功能異常、肥胖及T2DM患者的IR。噻唑烷二酮類 可顯著減輕肝脂肪變性、小葉炎症和肝細胞氣球樣變，對纖維化無或有輕度影響。羅格列酮可改善肝脂肪變，但不能改善炎症及肝纖維化。吡格列 酮（45 mg/d）可改善NASH合併糖尿病（DM）患者的胰島素敏感性及肝脂肪變、 炎症和氣球樣變。吡格列酮也適用於非DM患 者，無DM的NASH患者經吡格列酮（30 mg/d）治療12個月，可減輕肝細胞損傷及肝纖維化。即使在無DM的患者中，吡格列酮也可改善NASH的晚期纖維化，這是否意味著臨床結局風險的改善仍需進一步研究。噻唑烷二酮類的不良反應[包括體重增加，心肌梗死（羅格列酮） 和骨折風險增加，充血性心力衰竭和膀胱癌（吡格列酮）]需引起重視。吡格列酮對肝硬化患者的安 全性證據尚不充分，應謹慎使用。

2.1.3 胰高血糖素樣肽1受體激動劑和二肽基 肽酶4抑制劑 胰高血糖素樣肽1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）激動劑（利拉魯肽、艾塞那肽 等）和二肽基肽酶4（dipeptidyl peptidase-4，DPP4）抑制劑（西格列汀、維格列汀等）是通過調節 胰島β細胞應答來治療T2DM的較新藥物。GLP-1激 動劑利拉魯肽也被用於治療超重和肥胖患者。GLP-1 由腸道L細胞響應營養物質分泌，通過減少胰高血糖 素的分泌和增加胰島素的分泌而作為腸降血糖素髮 揮作用。GLP-1可抑制食慾、延遲胃排空，有助於減 少食物攝入量。DDP-4可催化迴圈腸降血糖素的降 解，因此DPP-4抑制劑通過提高血清腸降血糖素水平 來發揮代謝作用。NASH患者應用利拉魯肽（皮下注 射，1.8 mg/d）治療48周，可顯著改善脂肪性肝炎， 阻止纖維化進展。利拉魯肽有助於減重，但存在胃腸道不良反應。相反，DDP-4抑制劑似乎不能減輕體重，有關基於放射學評估的其對肝臟脂肪變影 響的資料仍存在爭議。

2.2 抗炎、護肝、調脂、抗纖維化藥物

2.2.1 維生素E 氧化應激是NASH患者肝細胞損 傷和疾病進展的關鍵機制。維生素E是一種抗氧化劑，對於NASH患者，維生素E可降低ALT/AST， 改善非DM成人肝脂肪變性、炎症及氣球樣變，但 對肝纖維化、IR和血清低密度脂蛋白膽固醇水平無 影響。維生素E（800 IU/d）可作為非DM非肝 硬化成人NASH患者的治療用藥。

2.2.2 ω-3脂肪酸 ω-3脂肪酸是肝臟脂肪生成和炎 症反應的負調節因子。對於NAFLD患者，ω-3脂肪 酸可能會減少肝臟脂肪、降低ALT/AST和血脂[22]， 但無論低劑量還是高劑量，其對肝組織學似乎無有 益影響。故ω-3脂肪酸特異性治療NAFLD暫不被 推薦，但可考慮用於治療合併高甘油三酯血癥的 NAFLD患者。

2.2.3 熊去氧膽酸 熊去氧膽酸是一種天然的遊離 膽汁酸，其免疫調節功能和直接抗凋亡的特性可能 會干擾NAFLD/NASH的發展，甚至可抑制NASH患 者的肝纖維化[24]。研究顯示，熊去氧膽酸（常規劑 量和高劑量）可改善NASH和NAFLD患者的ALT/ AST水平和脂肪變性，但與安慰劑組相比，熊去氧 膽酸在NASH患者中無組織學優勢，不推薦使用熊去氧膽酸治療NAFLD或NASH。

2.2.4 己酮可可鹼 己酮可可鹼是一種具有抗氧化 特性的磷酸二酯酶抑制劑，最初被提議用於抑制腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的產生。在甲硫氨酸膽鹼缺乏症和高脂飲食誘導的 NASH模型中，己酮可可鹼可能是通過增加谷胱甘 肽水平或降低TNF-α的表達來降低血清ALT水平和 改善肝臟炎症。人類NASH非隨機化試驗也顯示 了血清ALT/AST的改善。但隨後的隨機對照試驗 顯示，治療組和對照組間無顯著組織學差異，對肝纖維化也無顯著改善。己酮可可鹼還存在胃腸不 適和感染等安全性問題，不推薦己酮可可鹼用 於NASH的治療。

2.2.5 水飛薊素 水飛薊素是一種護肝藥物，來源 於乳薊植物水飛薊，是6種主要黃酮木脂素（水飛 薊素A、B，異水飛薊素A、B，水飛薊素和水飛 薊甙）及其他次要多酚化合物的複雜混合物。故目前認為 水飛薊素可用於治療NASH，但最佳劑量和持續時 間需進一步研究。

2.2.6 他汀類藥物 他汀類藥物是一類主要降低低密 度脂蛋白膽固醇的調脂藥物。他汀類藥物 可改善NAFLD患者ALT/AST水平和肝臟脂肪變， 還可預防心血管事件的發生[32]。最近有專家組認為 他汀類藥物單獨或聯合吡格列酮可降低NAFLD患 者心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）的發 生風險[33]。目前CVD是NAFLD患者死因的第1位， 故在改善預後方面，他汀類藥物具有不可替代的作 用，NAFLD/NASH合併高膽固醇血癥患者尤其適 用。ALT/AST輕度或中度增加並不是開始或繼續使 用他汀藥物的禁忌，但對於急性肝功能衰竭和失代償期肝硬化患者，不建議使用他汀類藥物。

2.2.7 奧貝膽酸和Elafibranor 奧貝膽酸是一種強效 的法尼醇X受體激動劑，參與膽汁酸、葡萄糖和脂 質的代謝，已被美國食品藥品監督管理局批准用於 治療原發性膽汁性膽管炎。在經肝組織活檢證實的 NASH患者2期FLINT研究中，採用奧貝膽酸25 mg/d 治療72周可改善脂肪性肝炎和肝纖維化[35]。該藥可 引起高總膽固醇和高低密度脂蛋白膽固醇的致動脈 粥樣硬化血脂分佈以及高密度脂蛋白膽固醇降低， 尚無充分證據支援其用於NASH的治療。 Elafibranor是雙重PPAR-α/δ激動劑，Ⅱ期臨床 試驗證實Elafibranor 120 mg/d治療12個月可有效改 善NASH，且肝纖維化無加重，該藥還可改善心血 管相關代謝性疾病，對脂質分佈有良好作用，體重 無明顯增加，但可引起輕度可逆性血肌酐升高， 暫無充分證據證實其可用於NASH的治療。

2.3 中藥方劑 中藥方劑如健脾疏肝方、消脂方、 二陳湯和茵陳蒿湯在一些針對NAFLD患者的臨床 研究中均顯示有一定的療效。但由於理論機制尚未 明確，大部分NAFLD的臨床研究均顯示中藥方劑存在高偏倚風險，且缺少高品質的隨機對照試驗， 因此很難明確中藥方劑對NAFLD的確切療效與應用範圍。

2.4 調節腸道微生態 腸道微生物群與NAFLD的發 病密切相關，調節腸道微生態是一種可嘗試的治療策略。

2.4.1 益生菌 益生菌是一類對人體有益的活性微生 物，主要包括乳桿菌類、雙歧桿菌類和革蘭陽性球菌 類等，能夠維持人體微生態平衡，可在抗菌、免疫調 節和維持腸道黏膜屏障等多方面發揮作用。一項薈萃 分析顯示，NAFLD患者無論是臨床干預前還是干預 中應用益生菌，均可改善肝臟ALT/AST水平。

2.4.2 益生元 益生元是一種選擇性刺激某種細菌 的生長和活性，從而對人體產生有益影響的膳食補 充劑，主要包括寡糖類和低聚糖類物質，通過增加 飽腹感而減少食物的攝入，有利於人體健康。益生元不但可調節NAFLD患者的腸道微生態，還可能參與修復NAFLD炎症損傷和纖維化進展等多個發病環節，但具體作用機制仍需進一步研究。

2.4.3 糞菌移植 糞菌移植是指將健康人大便中的 有功能菌群移植到患者胃腸道內，具有正常功能的 腸道菌群被重新建立，從而治療腸道內外疾病，目 前在治療IR、炎症性腸病、腸易激綜合徵和多發性 硬化等多種疾病中均有應用。最近一項動物模型研 究發現，高脂飲食動物應用糞菌移植後腸道內乳 酸桿菌等益生菌增加，肝臟脂肪含量顯著降低， NASH顯著緩解，NAS評分有所改善，提示糞菌移 植有改善NASH的作用。雖然糞菌移植的應用仍 需進一步研究，但為NAFLD患者開闢了一條新的治療途徑，而且前景可望。

3 手術治療

3.1 減肥手術 因生活方式干預持續減肥難以實現 和維持，減肥手術可作為一種高效的干預措施。

3.2 肝移植 NASH肝硬化的肝移植指徵與其他 肝病病因相同，伴有HCC和（或）肝功能衰竭的 NASH患者均是肝移植候選者。

目前NAFLD的治療策略主要針對生活方式干預 和控制代謝及併發症的風險，尚無特效藥物。生活 方式干預是治療NAFLD的基石，藥物治療更多地傾 向個體化用藥，手術治療是生活方式干預無效及終 末期NAFLD患者最有效的治療手段。