注：文末有研究團隊簡介及本文科研思路分析

結直腸癌 (Colorectal cancer, CRC) 是消化道常見的惡性腫瘤之一，嚴重威脅著人類健康，對我國及全球公共衛生系統造成了沉重的經濟負擔。手術切除是結直腸癌的首選同時也是最有效的治療方法。然而，對於中晚期結直腸癌，由於常出現術後腫瘤原位復發或遠端轉移，手術切除的療效有限，新的治療手段亟待出現。

對於結直腸癌，在腫瘤切除過程中，得益於外科醫生獨有的直接接觸腫瘤的機會，原位（腫瘤切除部位）免疫治療可能是一種很有前途的術後治療策略。基於此，中國科學院長春應用化學研究所的陳學思/宋萬通研究團隊聯合吉林大學中日聯誼醫院房學東教授團隊報道了一種為結腸癌術後免疫治療而設計的高分子免疫植入件。該植入件由四臂聚乙二醇胺 (4-arm PEG-NH2) 和氧化葡聚糖 (ODEX) 交聯形成凝膠支架並擔載瑞喹莫德 (R848) 和OX40抗體 (aOX40) 聯合組成。氧化葡聚糖中的醛基透過與組織表面氨基間形成席夫鹼鍵，使其具有較好組織粘附能力；R848能夠募集活化自然殺傷細胞（NK細胞）和樹突狀細胞（DC），啟用固有免疫殺滅殘餘腫瘤細胞，並促進DC細胞向T細胞提呈抗原，啟動T細胞應答進一步殺滅殘留腫瘤細胞，發揮固有免疫和適應性免疫的橋樑作用；aOX40則能增加效應T細胞和記憶T細胞的存活和擴增，使機體產生免疫記憶效應，從而能夠有效的防止腫瘤復發和遠端轉移的發生 (圖1)。

圖1. 高分子免疫植入件的體內作用機制: 在配合手術植入切除部位後，免疫植入件所裝載的R848和aOX40持久緩釋，序貫啟用固有免疫、獲得性免疫和免疫記憶效應，清除殘餘腫瘤及遠端轉移腫瘤，並預防腫瘤的復發。

在小鼠體內實驗中，在模擬臨床操作條件下，該植入件可以根除術後殘留的腫瘤，小鼠在150天內無腫瘤復發；對治癒的小鼠進行腫瘤再挑戰實驗，無腫瘤發生，說明建立了腫瘤特異性免疫記憶效應；而在雙側腫瘤治療實驗中，單側治療可以有效抑制對側腫瘤的生長，說明區域性治療產生了系統性的免疫響應，從而抑制遠端轉移病灶的生長，顯示了非常出色的臨床價值。

圖2. a）術後植入過程；b-c）腫瘤術後生長曲線；d）小鼠生存期曲線；e）小鼠變化曲線；f-h）小鼠腫瘤再挑戰實驗。

綜上所述，該高分子免疫植入件為中晚期結直腸癌的治療提供了有價值的和有臨床意義的新型策略。這一成果近期發表在Advanced Materials 上，文章的第一作者是吉林大學外科學博士吉國鋒和中國科學院長春應用化學研究所助理研究員張瑜。

Biopolymer Immune Implants' Sequential Activation of Innate and Adaptive Immunity for Colorectal Cancer Postoperative Immunotherapy

Guofeng Ji, Yu Zhang, Xinghui Si, Haochen Yao, Sheng Ma, Yudi Xu, Jiayu Zhao, Chong Ma, Chaoliang He, Zhaohui Tang, Xuedong Fang*, Wantong Song*, Xuesi Chen

Adv. Mater., 2020, DOI: 10.1002/adma.202004559

研究團隊簡介

宋萬通，中國科學院長春應用化學研究所副研究員。2008年本科畢業於南京大學，2013年在中國科學院大學獲得博士學位（導師：陳學思院士），之後留所工作；2016年到2018年赴美國北卡羅來納大學教堂山分校藥學院進行博士後研究（導師：Leaf Huang教授）。目前主要從事免疫治療與高分子材料交叉方向的研究工作，以第一/通訊作者在Nature Nanotechnology, Nature Communications, Advanced Materials, ACS Nano, Nano Letters, Biomaterials等雜誌發表研究及綜述論文60餘篇。獲得2018年度美中抗癌協會&亞洲癌症研究基金會青年學者獎，2019年度中美奈米醫學與奈米技術學會未來之星獎，擔任中國生物醫學工程學會奈米醫學與工程分會青年委員，2019年入選中國科學院青年創新促進會。

房學東，吉林大學中日聯誼醫院副院長，新民院區院長，教授，博士生導師。享受國務院政府特殊津貼專家，被授予“國之名醫”榮譽稱號。以第一/通訊作者發表SCI 30餘篇，著作7部。承擔國家級、省部級課題20餘項。獲省級科技進步獎7項，醫療成果獎12項，獲得國家發明專利授權1項。主要研究方向為消化道腫瘤的基礎與臨床研究及個體化綜合治療。

科研思路分析

Q：這項研究最初是什麼目的？或者說想法是怎麼產生的？

A：我國是結直腸癌大國，近10年來，我國結直腸癌發病率明顯升高，死亡率穩中有升。在我國，其早期診斷率較低，83％患者在首次確診時已是中晚期，手術切除效果有限，術後容易出現復發和遠處轉移，因此，我國結直腸癌患者5年生存率較低，僅為31%，美國則達到67%，日本更是高達80%以上。因此，尋找更加合適的術後治療措施來解決結直腸癌術後復發轉移仍是目前臨床迫切需要解決的問題。近年來免疫治療被證實可以有效抑制腫瘤復發和遠處轉移，甚至可以完全根治腫瘤。在腫瘤切除過程中，得益於外科醫生有獨特的直接接觸腫瘤機會，原位（腫瘤切除部位）免疫治療可能是一種很有前途的術後預防癌症的策略。因此我們設計了一種用於結直腸癌術後免疫治療的生物高分子免疫植入件，透過術中植入的方式，以期能夠有效的解決術後復發和轉移的問題，提高晚期結直腸癌病人的遠期生存率。

Q：研究過程中遇到哪些挑戰？

A：研究過程的挑戰主要包括兩個：一是設計合適的生物高分子材料來製作植入件，該植入件首先要保證安全性，並且能夠持久緩慢釋放所擔載的藥物，此外，該植入件還需要和腹腔組織具有一定的粘附性，保證其能穩固在腫瘤切除部位；二是合適的藥物組合的選擇，以達到消滅術後殘餘腫瘤細胞、消除遠端轉移、並預防腫瘤復發所需要的序貫產生固有免疫、獲得性性免疫和免疫記憶效應。

Q：該研究成果可能有哪些重要的應用？哪些領域的企業或研究機構可能從該成果中獲得幫助？

A：該研究所設計的材料簡單、安全、有效，對於臨床實踐意義重大。如果能夠推廣到臨床，則能夠有效地解決中晚期結直腸癌術後復發和轉移的難題。目前我們團隊已申請了該設計的中國和國際專利，並在加速推動該專案向臨床應用轉化。