12 月 25 日的《熱心腸日報》，我們解讀了 9 篇文獻，關注：腸肝軸，代謝疾病，肝病，miRNA，流行病學，肝小葉，胃腸疼痛，抗菌劑。
Nature Reviews：一文讀懂腸道菌群在肝硬化中的作用（綜述）Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology——[29.848]
① 肝硬化進展期間腸道菌群發生變化，後者與失代償期肝硬化及ACLF相關；② 腸道通透性增加導致的腸道菌群易位可引起系統性炎症，腸道菌群直接或間接透過其代謝產物，促進肝硬化向失代償期和ACLF發展；③ 腸道菌群可作為疾病進展、嚴重程度和治療效果的生物標誌物；④ 益生菌和飲食、抗生素和他汀類藥物、預防性使用抗生素、應用白蛋白、牙周衛生、糞菌移植等靶向腸道菌群的方式，在改善失代償性肝硬化和ACLF的預後方面具有良好的前景。
【主編評語】
肝病的終末期階段常表現為失代償期肝硬化，並可能進展為慢加急性肝衰竭（ACLF），導致較高的死亡率。Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology上發表的一篇綜述文章，詳細介紹了腸道菌群在失代償期肝硬化及ACLF進展中的潛在致病機制，並討論了腸道菌群作為診斷標誌物及治療靶點的可能。（@szx）
【原文資訊】
Utilizing the gut microbiome in decompensated cirrhosis and acute-on-chronic liver failure
2020-11-30, doi: 10.1038/s41575-020-00376-3
馬雄團隊：腸道菌群、肝臟免疫和肝病（綜述）Cellular and Molecular Immunology——[8.484]
① 肝臟是中心免疫器官，能夠接收腸道菌群來源的營養物質和內毒素，腸道內穩態的破壞會導致免疫狀態改變和各種肝臟疾病；② 腸道菌群與肝臟內的多種免疫細胞（巨噬細胞、自然殺傷性T細胞、γδ T細胞和黏膜相關恆定T細胞）有密切關係；③ 膽汁酸對腸道內穩態和肝-腸軸的相互作用有重要影響；④ 酒精性肝病、非酒精性脂肪肝病、自身免疫性肝病等肝病患者中，存在腸屏障受損、菌群組成和代謝物改變、肝臟免疫訊號活化和毒素積累等特徵。
【主編評語】
上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院的馬雄團隊與合作者，近期在Cellular and Molecular Immunology發表綜述，詳細介紹了腸道菌群與肝臟免疫和多種肝臟疾病之間的關係。深入研究腸道菌群和腸-肝軸互作機制，對於研發肝臟疾病的新型診斷和治療手段具有重要價值。（@mildbreeze）
【原文資訊】
Gut microbiome, liver immunology, and liver diseases
2020-12-14, doi: 10.1038/s41423-020-00592-6
腸道菌群如何影響腸道和肝臟疾病？（綜述）Annual Review of Pathology-Mechanisms of Disease——[16.75]
① 腸道菌群的改變和宿主免疫反應失效，可影響腸道和肝臟疾病的發生發展；② 腸屏障損傷引起菌群及其產物移位，觸發宿主炎症和免疫啟用，是其中的重要致病機制；③ 此外，腸道和肝臟持續暴露於菌群代謝物和微生物分子，並受其調控；④ 如：菌群產生的SCFA和較低水平的次級膽汁酸，可增強腸屏障、抑制炎症，而過多的次級膽汁酸則透過刺激腸細胞過度增殖和氧化損傷等機制促進大腸癌；⑤ 腸道菌群失調可影響肝臟對異生質的應答，促進毒性肝損害。
【主編評語】
腸道群體可影響腸道和肝臟的正常生理功能。在長期協同進化過程中，菌群與宿主相互適應，形成穩態關係，其中一方的失衡都可能引發疾病。Annual Review of Pathology-Mechanisms of Disease近期發表綜述，闡述了腸道菌群在多種腸道疾病（腸道感染、炎症性腸病、結直腸癌）和肝臟疾病（毒性肝損害、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝病、膽道疾病和肝癌）發生發展中的潛在作用，並總結了其中的一些共性機制，推薦專業人士參考。（@mildbreeze）
【原文資訊】
Gut Microbiota in Intestinal and Liver Disease
2020-11-24, doi: 10.1146/annurev-pathol-030320-095722
姜長濤團隊：靶向腸道菌群及其代謝產物——代謝疾病治療的新趨勢（綜述）Protein & Cell——[10.164]
① 腸道菌群紊亂存在於很多代謝性疾病中，如肥胖、非酒精性脂肪肝、心腦血管疾病以及多囊卵巢綜合症；② 宿主基因、免疫及飲食都塑造著腸道菌群，同時，腸道菌群的代謝產物與免疫應答也影響著宿主的健康；③ 二甲雙胍可透過降低脆弱擬桿菌丰度，增加甘氨熊脫氧膽酸水平，並抑制FXR訊號通路從而抑制肝糖原合成，緩解高血糖症；④ 因此，靶向腸道菌群及其代謝產物或可成為治療代謝性疾病的有效療法。
【主編評語】
代謝性疾病（如肥胖，PCOS，NAFLD，高血糖症）和腸道微生物密切相關，宿主的基因、飲食、免疫時時刻刻塑造著菌群，菌群也透過其代謝產物與宿主進行互作，進而影響宿主的健康。北京大學的姜長濤團隊在Protein & Cell上發表的綜述，總結了近年來研究較多的代謝性疾病中發揮作用的菌群代謝產物，為未來靶向菌群及代謝產物的治療策略提供了重要的借鑑。（@Vera）
【原文資訊】
The role of the gut microbiome and its metabolites in metabolic diseases
2020-12-21, doi: 10.1007/s13238-020-00814-7
miRNA-21影響小腸菌群以促進小鼠肝損傷Gut Microbes——[7.74]
① 在膽管結紮（BDL）誘導的肝損傷小鼠模型中，miRNA-21的缺失可減少肝臟及小腸的損傷，並恢復小腸菌群的失調；② 在miRNA-21敲除小鼠的小腸菌群中，乳桿菌屬的丰度顯著增加；③ 在體外，miRNA-21可顯著抑制2種羅伊氏乳桿菌菌株的生長；④ 在BDL小鼠中，補充羅伊氏乳桿菌DSM 17938，可模擬miRNA-21缺失對肝損傷的保護作用；⑤ 乳桿菌屬可能透過產生D-乳酸鹽，以降低巨噬細胞的TGF-β表達，從而抑制BDL誘導的肝損傷。
【主編評語】
先前研究發現，敲除miRNA-21可在膽汁淤積性肝損傷中起到保護性作用。Gut Microbes上發表的一項最新研究，發現敲除miRNA-21可增加膽汁淤積性肝損傷小鼠模型的小腸菌群中的乳桿菌屬丰度，而補充羅伊氏乳桿菌菌株可模擬敲除miRNA-21對小鼠肝損傷的保護性作用。（@szx）
【原文資訊】
Host miRNA-21 promotes liver dysfunction by targeting small intestinal Lactobacillus in mice
2020-12-10, doi: 10.1080/19490976.2020.1840766
Nature Reviews：脂肪肝病相關肝癌正快速增長（綜述）Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology——[29.848]
① 非酒精性脂肪肝病（NAFLD）中，非酒精性脂肪肝炎（NASH）可進展為肝纖維化和肝細胞癌（HCC）；② NASH肝硬化患者的HCC年發病率約0.5~2.6%，非肝硬化NAFLD患者也可發生HCC；③ NAFLD是全球多個地區增長最快的HCC誘因，據預測，2016年到2030年，NAFLD相關HCC在中國、法國和美國將分別增加82%、117%和122%；④ 糖尿病是NAFLD發展為HCC的最重要風險因素，需開展篩查和早期治療；⑤ 腸道炎症、菌群失調和免疫監視減少，是NAFLD肝癌發生的新機制。
【主編評語】
非酒精性脂肪肝病（NAFLD）是一種重要的慢性疾病，如不干預和控制，可發展為肝硬化和肝癌。目前，病毒性肝病的控制越來越好，而NAFLD正在成為肝癌的主要發病原因。Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology發表的這篇綜述，對NALFD相關肝癌的全球流行病學研究進行了詳細的總結，為這一疾病的預防和控制提供重要線索。（@mildbreeze）
【原文資訊】
Global epidemiology of NAFLD-related HCC: trends, predictions, risk factors and prevention
2020-12-21, doi: 10.1038/s41575-020-00381-6
Nature Reviews：一文讀懂肝臟內的細胞分割槽（綜述）Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology——[29.848]
① 位於肝小葉中軸的肝細胞暴露於不同的微環境中，導致肝臟任務功能的空間分割槽；② 透過單細胞技術重構全域性肝細胞轉錄組的區帶模式，揭示了肝組織結構分割槽的原則，例如：向門脈周高氧區分配高能量要求的任務、對生物分子進行空間回收和“生產線佈局”等；③ 對肝細胞和相鄰的非實質細胞進行測序，可以重建其他肝細胞型別的整體分割槽模式；④ 肝臟區帶可產生肝病理的分割槽模式；⑤ 基因表達的區帶性是腸、腎等代謝器官的一個顯著特徵。
【主編評語】
肝小葉是肝臟的結構和功能單位，以中央靜脈為中心，呈多面稜柱狀。肝小葉中的細胞功能和基因表達並非均一性的，而是呈現多種區帶化（zonation）特徵。Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology發表的這篇綜述對此進行了詳細介紹，值得專業人士參考。（@mildbreeze）
【原文資訊】
Spatial heterogeneity in the mammalian liver
2019-04-01, doi: 10.1038/s41575-019-0134-x
靶向GPCR治療消化系統慢性疼痛（綜述）Gut——[19.819]
① 損傷組織源介質啟用神經元質膜上的GPCR，敏化離子通道，引起急性過度興奮和痛覺；② 激動劑持續釋放引起GPCR重分佈至核內體，以調控慢性過度興奮和痛覺相關的通道活性；③ 核內體靶向的GPCR拮抗劑在臨床前有顯著止痛效果；④ 偏向性激動劑可穩定GPCR構象以減少副作用，如μ型阿片受體的偏向性激動劑可減少成癮、呼吸抑制、噁心及便秘；⑤ 變構調節劑可微調內源性配體的作用，如增強內源性阿片的鎮痛作用；⑥ GPCR二聚體可能作為治療痛覺的新靶點。
【主編評語】
慢性疼痛是消化系統功能紊亂、炎症性疾病和癌症的一個常見表現，引發和持續慢性疼痛的機制尚不完全清楚，現有的治療方法也不足。Gut上發表的一篇最新綜述文章，介紹近年來G蛋白偶聯受體（GPCR）在介導疼痛和鎮痛的結構和功能方面的研究進展，並討論了多種靶向GPCR的藥物設計策略，為研究慢性疼痛的機制和治療提供了新的思路。（@szx）
【原文資訊】
Targeting G protein-coupled receptors for the treatment of chronic pain in the digestive system
2020-12-03, doi: 10.1136/gutjnl-2020-321193
北京師範大學團隊：銀奈米顆粒作為日常抗菌劑或優於三氯生Science of the Total Environment——[6.551]
① 三氯生（TCS）比銀奈米顆粒（AgNPs）對腸道紊亂的影響更為嚴重，表現為短鏈脂肪酸產生減少、氨酸和總膽汁酸增加、β-葡萄糖苷酶活性增加；② TCS對腸道菌群組成的破壞比AgNPs更為嚴重；③ 相比於AgNPs，TCS透過富集編碼外排泵和可移動遺傳元件的基因，從而對抗生素、TCS甚至Ag的多重耐藥基因的選擇和傳播具有更顯著的作用；④ TCS處理導致機會病原體的過度生長，而AgNPs治療導致一些有益細菌（如雙歧桿菌）丰度略有增加。
【主編評語】
作為三氯生（TCS）的替代品，奈米銀（AgNPs）在日常用品中的廣泛應用顯示了巨大的潛力。然而，在潛在的腸道微生物群破壞和健康影響方面，AgNPs是否優於TCS目前還缺乏相關證據。北京師範大學環境學院張承東團隊在Science of the Total Environment上發表文章，發現在對腸道健康影響方面，AgNPs優於TCS，但AgNPs仍會誘導及選擇抗性基因，因此AgNPs的使用仍需監測及研究。（@愛的抉擇）
【原文資訊】
Are silver nanoparticles better than triclosan as a daily antimicrobial? Answers from the perspectives of gut microbiome disruption and pathogenicity
2020-12-02, doi: 10.1016/j.scitotenv.2020.143983