12月23日，第一三共/阿斯利康靶向HER2抗體偶聯藥物DS-8201a獲得CDE擬授突破性療法資格，單藥用於治療既往接受過一種或一種以上治療方案的HER2陽性區域性晚期或轉移性胃或食管胃結合部（GEJ）腺癌成人患者。

看到這有人歡喜，有人迷茫，DS-8201a是什麼藥？抗體偶聯藥物又是什麼？

為了解決部分覓友的迷惑，今天科普君就來講講抗體偶聯藥物（ADC）吧。

ADC藥物：一個神奇的“子彈”

眾所周知，化療、放療和手術是胃癌治療的“三駕馬車”。化療對癌細胞的殺傷作用十分明顯，但其不足之處便是會傷及無辜，令正常細胞深受其害，直接導致全身性的化療副作用，如噁心嘔吐、脫髮、骨髓抑制、肝腎損傷、關節疼痛等。

那有沒有可能有一種藥可以精準擊殺癌細胞，讓正常細胞免受其害的呢？

這一想法百年前曾有人提起，1913年，德國科學家Paul Ehrlich提出了“Magic bullets“（神奇的子彈）設想，該設想的核心理念就是“能否找到一種分子可以特異性的針對致病細胞或機體”[1]。

雖然癌細胞善於偽裝，但是身體的邪惡氣息隱匿不了，癌細胞表面的抗原是抗體藥物精準尋找的標記點，再裝配上化療藥就擁有了強大殺傷力，這個治療效果必須雙擊666！

近年來，ADC藥物逐漸興起，成為抗癌新武器，那麼ADC藥物是怎麼作用於癌細胞的？

ADC藥物：靶向毒傷，療效加倍

ADC是一種新型的療法，由三個重要部分組成。

一是能夠精準“錨定”癌細胞的單克隆抗體，另一個則是高活性的小分子化療藥物也就是毒素分子，最後透過一個化學連線子把兩者整合起來，ADC就能像“制導導彈”一樣對腫瘤實施精準打擊，同時又能極大的減少藥物的毒副作用。

以DS-8201a為例，一種HER2抗體（曲妥珠單抗）+新型拓撲異構酶抑制劑喜樹鹼類衍生物（CPT）的ADC藥物，它的重要組成部分就是針對HER2靶點的抗體（精準識別並結合HER2高表達甚至低表達的腫瘤細胞）、高活性的劇毒的化療藥、連線二者的四肽連線子。

一個抗體分子攜帶8個化療藥分子精準定位到腫瘤細胞，接著給腫瘤細胞下毒，讓其“一命嗚呼”。

由此可見，一個ADC藥物能否成功，每一個部件都很重要。

抗體　

首先抗體的選擇要有特異性，這是ADC藥物區別於化療藥物的地方。抗體分子的高度特異性是實現ADC藥物療效的基本要求，這樣才能將細胞毒劑集中在腫瘤部位，避免對健康細胞的損傷[2]。

毒素分子

毒素分子是ADC藥物研發成功的關鍵因素。目前僅有少數幾種細胞毒藥物及其衍生物用於ADC藥物的設計中，主要分為以下兩類：微管蛋白抑制劑，如奧瑞他汀衍生物、美登素類衍生物以及DNA損傷劑。

連線子

　聽起來似乎沒有什麼技術含量，實則不然。連線子需要將單抗與毒素分子連線起來，這個連線一定要穩定，確保在血液迴圈中不會脫落，減少不良反應發生；其次，保證在腫瘤細胞中特異性的高效釋放，這樣才能在到達腫瘤細胞時給出致命一擊。目前的連線物主要是可降解連線物和不可降解連線物[3]。

胃癌ADC藥物層出不窮

近年來，靶向免疫療法在胃癌治療中備受關注，而對ADC藥物的研究熱度更是與日俱增。其中最具代表性的ADC藥物得數DS-8201a和RC48。

DS-8201a

在今年5月，第一三共/阿斯利康就公佈了DS-8201a治療胃癌或胃食管連線部癌患者的關鍵II期DESTINY-Gastric01研究最新結果。該試驗將先前接受過2種或多種方案但病情進展的受試者分為兩組，一組接受Enhertu治療，另一組則進行化療。

其最終結果如下：

（1）Enhertu組的ORR為51.3%，化療組為14.3%。

（2）Enhertu組與化療組相比死亡風險降低41%。

（3）Enhertu組的中位OS為12.5個月，化療組為8.4個月。

（4）Enhertu組的1年總生存率分為52.1%，化療組為28.9%。

鑑於上述資料，DS-8201a針對胃癌適應症的上市申請也於今年8月獲得FDA優先審評資格，緊接著，在12月23號DS-8201a獲得CDE擬授突破性療法資格，無不令人興奮。

RC48

緯迪西妥單抗（RC48）是我國首個自主研發的ADC藥物，其抗體對HER2高或低表達的癌細胞都具有高度親和力，能高效的與之結合。不僅如此，其連線子能在癌細胞內快速裂解，迅速釋放出毒性藥物，能夠有效快速地擊殺癌細胞。正是因為如此，才能使其在臨床試驗中展現突出的抗腫瘤效果。

在今年的8月27日，RC48用於治療區域性晚期或轉移性胃癌（包括胃食管結合部腺癌）患者的新藥上市申請被中國國家藥品監督管理局正式受理，並被納入優先審評審批程式。該藥物還在2018年9月獲得美國FDA胃癌孤兒藥資格認證，計劃將於2021年在美國進行胃癌的Ⅱ期臨床試驗。

除了RC48已在中國申請新藥上市外，RC88正在進行Ⅰ期臨床試驗，RC108已申報臨床並獲國家藥品監督管理局藥品評審中心受理，且今後幾年每年都會有進入臨床研究階段的ADC候選藥物，具有廣闊的前景。

隨著我們對胃癌研究的不斷深入，靶向治療、免疫治療等新型療法用於胃癌治療的好訊息接踵而來，相信再過不久，胃癌患者將不再侷限於手術、放化療等傳統治療，而是有更多的靶向、免疫藥物可供選擇，胃癌的治療將不再舉步維艱，而是可以大步流星。

參考文獻：

1.Lambert JM. Antibody-Drug Conjugates (ADCs): Magic Bullets at Last!. Mol Pharm. 2015;12(6):1701–1702. doi:10.1021/acs.molpharmaceut.5b00302

2.Tsuchikama K, An Z. Antibody-drug conjugates: recent advances in conjugation and linker chemistries. Protein Cell. 2018;9(1):33–46. doi:10.1007/s13238-016-0323-0

3.Nirnoy Dan, Saini Setua, Vivek K. Kashyap.Antibody-Drug Conjugates for Cancer Therapy:Chemistry to Clinical Implications.Pharmaceuticals. 2018, 11, 32,1-22.