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非小細胞肺癌(NSCLC)是引領驅動基因發現和靶向藥物研發的重要癌種。

大家耳熟能詳的間變性淋巴瘤激酶(ALK)就是NSCLC的靶點之一。

作為“鑽石突變”,ALK是罕見,同時靶向治療的療效又是非常可觀的。

近年來,針對ALK靶向治療的進展非常快,多代藥物的研發,更是豐滿了ALK靶向治療的內涵(圖1)。

圖1 ALK抑制劑彙總

到了年底,各家單位都要召開年終總結大會了,那麼對於ALK靶向治療,今年發生了哪些重要的事情?

總體來講,二三代藥物都在忙著搶佔一線地位,為了獲批一線指徵,它們紛紛與經典的第一代ALK抑制劑克唑替尼(Crizotinib)進行頭對頭比較。

當然,新一代藥物總體表現都非常不錯。此外,腦轉移在ALK突變NSCLC基線和治療過程中容易出現,而新一代藥物的顱內疾病控制情況較好。

下面,我們就開始ALK抑制劑2020年度的總結。

第一章 阿來替尼(Alectinib):首當其衝的二代ALK抑制劑

ALEX研究是首個ALK抑制劑頭對頭比較、用於評估對ALK陽性NSCLC一線治療療效的臨床研究,而其主角,便是阿來替尼。

在今年ASCO會議上,ALEX研究最新的總生存(OS)資料公佈。

克唑替尼的資料很不錯,但阿來替尼卻超過了它,兩條曲線明顯分開——阿來替尼的5年OS率高達62.5%(圖2)!

這意味著,ALK陽性晚期NSCLC接受阿來替尼後,十個人中有六人可以活過5年!而OS曲線近於水平,呈現“拖尾”,進一步表明這些患者可能活過更長的時間,使ALK突變NSCLC的慢性化成為可能

圖2 2020年ASCO會議上報道的ALEX研究OS更新資料[1]

無論治療前有沒有腦轉移,接受阿來替尼均較克唑替尼有明顯獲益。

基線存在腦轉移人群接受阿來替尼,其無進展生存時間(PFS)可較克唑替尼延長3倍多(25.4月 vs 7.4月)。

目前,阿來替尼已獲批ALK突變NSCLC的一線治療。

第二章 布加替尼(Brigatinib):一線可以,阿來耐藥也可以

布加替尼對克唑替尼耐藥後的治療有很好的效果。

但現在它一線也可以了!布加替尼和克唑替尼的頭對頭比較在ALTA-1L研究中進行,在更新的中期分析中,布加替尼優於克唑替尼,其中位PFS為24個月(克唑替尼11個月),較克唑替尼疾病進展風險降低51%。

今年ASCO生物標記物分析表明,布加替尼治療EML4-ALK融合基因變體V1、V2、V3亞型,療效均優於克唑替尼(表1)。

NCCN已將布加替尼列入ALK突變NSCLC的一線治療。

表1 布加替尼vs克唑替尼治療不同EML4-ALK亞型的效果[2]

不光一線可以,布加替尼對阿來替尼耐藥也可以。同為二代藥,布加替尼可治療阿來替尼耐藥,客觀緩解率達30%、疾病控制率達70%以上(表2),這為臨床提供耐藥後治療新選擇。

表2 布加替尼針對阿來替尼耐藥後ALK突變NSCLC的療效[3]

第三章 塞瑞替尼(Ceritinib):全線覆蓋,隨餐口服減量增效

ASCEND-3研究針對既往化療失敗,但從未進行過ALK抑制劑治療的患者,基線有4成患者存在腦轉移。

中位PFS為19.4月,而最新的中位OS表現非常出色,為51.3個月(圖3),充分顯示塞瑞替尼對基線腦轉移人群的潛在療效。

圖3 塞瑞替尼用於未接受過ALK抑制劑的OS曲線[4]

在最初臨床研究中,部分患者接受750mg塞瑞替尼口服劑量後,胃腸反應大,ASCEND-8研究的開展即探討塞瑞替尼新的給藥方式。

科學家發現,450mg隨餐口服,在降低毒副反應的同時,療效優於750mg ,大大提高患者依從性(圖4)。

目前,塞瑞替尼已獲批ALK陽性NSCLC一線治療,適應症覆蓋全線。

圖4 塞瑞替尼450mg隨餐PFS結果[5]

第四章 勞拉替尼(Lorlatinib):壓軸的皇冠級藥物

勞拉替尼可以說是一個“終極神藥”,早先就有研究表明,其對一代、二代ALK抑制劑耐藥突變均具有很好的控制效果,目前已在國際上獲批,作為接受前代ALK抑制劑耐藥後的治療選擇。

當然,它並不滿足後線治療,要進軍一線,當然也是和經典ALK-TKI克唑替尼進行PK。

與克唑替尼相比,勞拉替尼一線治療ALK陽性NSCLC的疾病進展或死亡風險降低達72%。

兩條PFS曲線非常清晰的分開,接受勞拉替尼治療的患者,1年時仍有近8成處於未進展狀態

勞拉替尼顱內客觀緩解率高達82%,是克唑替尼的3倍多!基線時就存在腦轉移的患者,接受勞拉替尼後有7成顱內病灶幾乎消失(CR),提示勞拉替尼具有很強的顱內病灶緩解效果。

這些結果均有助於勞拉替尼獲批一線治療指徵。

圖5 CROWN期中分析,主要研究終點PFS [BICR]在勞拉替尼組獲益明顯[6]

第五章 恩莎替尼(Ensartinib):國產ALK抑制劑大放異彩

最後,不得不提一下國產ALK抑制劑恩莎替尼。

eXalt3研究中,恩莎替尼治療ALK突變NSCLC的中位PFS是克唑替尼的2倍(25.8月 vs 12.7月)(圖6),且對顱內病灶控制效果好(顱內緩解率64% vs 21%)[7]。

其後續研究結果,非常值得我們期待。

圖6 恩莎替尼比對克唑替尼eXalt3研究的PFS資料

[BICR,ITT人群][7]

結語

如此多的進展,那對ALK突變的晚期NSCLC,藥物應該怎麼選?

誠然,目前ALK領域進展很快,很多藥物有了進入一線強有力的證據,為ALK突變NSCLC的慢性化提供了很多依據。

但在臨床上,我們應該遵從個體化的原則,由臨床醫生根據檢測結果,商定最佳治療方案,從全程的角度,為每位患者提供最佳治療選擇。

我們也期待新的一年中,ALK靶向藥領域更加精彩的進展。

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