靶向治療給了大量晚期肺癌患者生存的希望，相比化療大大延長了生存期，但大多數患者都無法逃脫靶向藥耐藥的命運，耐藥是靶向治療無法迴避的話題，幾乎所有肺癌患者使用靶向治療一段時間後都會出現不同程度的耐藥的性。肺癌複查時，被醫生宣判耐藥是患者最揪心的時刻。耐藥意味著不再能繼續從當前的靶向藥治療中獲益，但是不是意味著沒救了呢？當然不是。

不同的靶向藥耐藥原因不同，相同的靶向藥也有很多種耐藥原因，靶向要耐藥後如果想繼續使用其它靶向藥，需要再次做基因檢測，。肺腺癌常見靶向藥靶點為EGFR和ALK，下面以EGFR和ALK為例，介紹靶向藥耐藥後的解決方案。

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EGFR靶向藥耐藥

EGFR是肺癌最常見的突變基因，東亞人群中40%~60%的晚期肺腺癌患者都存在EGFR突變，目前已上市的針對EGFR突變的藥物較多，分為第一代靶向藥、第二代靶向藥和第三代靶向藥，第一代靶向藥包括厄洛替尼、埃克替尼等，第二代靶向藥包括阿法替尼、達可替尼，第三代靶向藥包括奧希替尼、阿美替尼。EGFR靶向藥的耐藥原因可分為以下幾種：T790M繼發突變、C797X繼發突變、MET基因擴增、HER2基因擴增、病理型別轉換（非小細胞肺癌變小細胞肺癌）及其它不明原因。

圖. 第一代/第二代EGFR靶向藥耐藥原因

（PresentedBy Pradnya Patil at 2019 ASCO Annual Meeting）

T790M繼發突變：T790M繼發突變主要出現於第一代/第二代EGFR靶向藥耐藥後，約一半的第一代EGFR靶向藥耐藥患者出現繼發的T790M突變，而第三代靶向藥奧希替尼、阿美替尼就是專門為剋制T790M突變而生。醫生一般不會建議第一代/第二代靶向藥耐藥後直接服用第三代靶向藥，而是建議再次做基因檢測明確是否存在T790M突變，盲目試藥可能反而會耽誤自身治療。但第三代靶向藥用藥一段時間仍然不能避免耐藥的問題。

C797X繼發突變：C797繼發突變主要出現於第三代靶向藥奧希替尼耐藥後，約10%的奧希替尼耐藥患者出現繼發的C797X突變。C797X突變存在兩種情況，一種和T790M順式存在，一種和T790M反式存在，前者目前尚無有效療法，只有少數療法（如布吉替尼聯合西妥昔單抗等）在個案中被證明有效，後者可以使用EGFR第一代靶向藥和第三代靶向藥聯合用藥克服。

圖2.第三代靶向藥耐藥情形

（Presented By Pradnya Patil at 2019 ASCO Annual Meeting）

MET基因擴增：MET擴增出現於第一代/第二代EGFR靶向藥耐藥後，也出現於第三代靶向藥耐藥後。目前針對MET高水平擴增可用藥物只有克唑替尼，尚有Savolitinib和Capmatinib正處於臨床研究中。克唑替尼用於治療MET擴增臨床效果獲益並不顯著，只有在MET擴增水平較高時才能獲得較好的效果。MET基因擴增意味著不再能從EGFR靶向藥的治療中獲益。

HER2擴增：HER2擴增是一個較少出現的EGFR靶向藥耐藥原因。尚無藥物獲批用於治療肺癌的HER2擴增，不少臨床研究表明乳腺癌中的HER2靶向藥對肺癌也有效，如曲妥珠單抗、曲妥珠單抗類似物（T-DM1）等。

病理型別轉換：病理型別轉換也是EGFR靶向藥耐藥的一個重要原因，主要表現為肺腺癌向小細胞肺癌轉化。在確定靶向藥耐藥後再次基因檢測未能解釋耐藥原因時，應懷疑可能是腫瘤病理型別發生了轉變，如果有條件活檢，可考慮對異常轉移灶活檢，檢查病理型別發生改變，及時根據改變後的病理型別調整治療方案。肺腺癌轉為肺鱗癌是否會導致靶向藥耐藥目前尚有爭議。

其它情況：對於耐藥原因不明，或者耐藥情況暫無有效應對策略時，一方面短期內可考慮繼續使用原靶向藥，萬不得已時只能使用保底的傳統化療了。化療作為一個晚期癌症的基礎療法，重要性不言而喻。但近年來火熱的免疫療法大有取代化療作為晚期癌症系統治療主要方案的勢頭，大量研究表明，對於特定的患者人群（PD-L1高表達、TMB高等）免疫治療確能發揮較好的療效。晚期癌症患者，本身腫瘤異質性較大，不同的病灶可能具有不同的分子型別，很難透過一個藥物或一種治療策略達到控制全部病灶的效果，這個時候採用聯合治療是一個很有效的策略，透過將靶向治療、化療、免疫治療、放療多種治療措施合理搭配能避免單一治療方式的侷限性。

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ALK靶向藥耐藥

ALK融合被稱為肺癌中的“鑽石突變”，攜帶ALK融合突變的患者在使用ALK抑制劑治療後通常生存期較EGFR突變長，臨床資料表明，使用第一代/第二代ALK靶向藥，患者的中位總生存期可達到5~7年，甚至8~9年。但“鑽石突變”的靶向藥也不能擺脫耐藥的命運。ALK靶向藥耐藥後的治療策略比較複雜，不像EGFR突變，一代藥耐藥後，約一半的患者可以直接服用三代藥繼續控制病情。ALK耐藥原因分為：ALK繼發突變及其它原因。

ALK繼發耐藥突變：ALK靶向藥耐藥後都必須要再次基因檢測，明確耐藥的原因，根據耐藥的位點換用其它的ALK靶向藥。不同的ALK靶向藥耐藥位點差異較大，沒有類似於T790M一樣的經典耐藥位點，因此不建議耐藥後直接盲試其它的ALK靶向藥。

圖3.ALK不同繼發突變和靶向藥之間的敏感性（綠色敏感性好，紅色敏感性差）

（Presented By Pradnya Patil at 2019 ASCO Annual Meeting）

其它情況：其它的ALK靶向藥耐藥原因包括ALK融合複製數擴增、旁路訊號啟用、繼發性自噬、上皮間質轉化及其它一些原因不明情況。

總之，對於發生耐藥的肺癌患者來說，首先要做的再次基因檢測明確，看能否明確耐藥原因，找到耐藥的克服策略，在無法找到耐藥克服耐藥的策略時，還可以採用化療、免疫治療等其它系統治療方法，耐藥並非無法挽救。

“以上資訊僅供您參考。如有任何問題，請諮詢醫療衛生專業人士”

參考文獻：

[1]. Okabe N，etal., Osimertinib for Epidermal Growth Factor Receptor Mutation-Positive LungAdenocarcinoma That Transformed to T790M-Positive Squamous Cell Carcinoma. JThorac Oncol. 2017 Oct;12(10):e167-e169.

[2]. Tambo Y, et al., CombinationTreatment Using an EGFR Tyrosine Kinase Inhibitor plus Platinum-BasedChemotherapy for a Patient with Transformed Small Cell Carcinoma andEGFR-Mutated Lung Adenocarcinoma，J Thorac Oncol. 2017Dec;12(12):e199-e200.

CN-70630