Wolfgang Gaebel等人在2015年寫了一篇Schizophrenia in 2020: Trends in diagnosis and therapy，發表於Psychiatry and Clinical Neurosciences雜誌上，我們今天來重溫一下研究者是否預見了當下精神分裂症診療趨勢。

摘要

基於遺傳，神經心理學和腦影像學研究，正在為精神分裂症的病因發病機制提供越來越多的研究證據和重要見識。然而，研究進展尚未導致將這些發現納入修訂的精神障礙或日常臨床實踐分類標準中。到2020年，精神分裂症仍很可能仍是臨床定義的原發性精神病。儘管有希望透過新的抗精神病藥物，治療陰性症狀的藥物，更精細的心理治療以及引入經顱磁刺激等新的治療方式來改善精神分裂症的治療，但另一個希望是改善精神分裂症的早期發現和預防。由於對精神分裂症的病因發病機制的新研究有望在將來改善診斷，分類和治療，目前正在出現複雜腦功能障礙的圖片，需要複雜的數學分析方法。迫在眉睫的臨床挑戰將是開發針對患者及其家屬隨時間變化的個性化診斷和治療模組。

【關鍵詞】病因，分類，精神病，精神病性障礙，精神分裂症

臨床和基礎研究一直在提供有關精神分裂症的發病機理、診斷、分類和治療的越來越詳細的資訊。在過去的25年中，精神分裂症研究的已發表論文數量迅速增加，對國際科學出版物相關資料庫MEDLINE的分析表明，自1990年以來與精神分裂症相關的出版物的增加量遠遠大於包括在MEDLINE中的所有研究出版物總數的增加量（圖1）。

這表明精神分裂症的研究正在加快步伐。正在使用新的全基因組關聯研究和複雜的方法來分析功能性神經影像資料。精神分裂症研究中引入了新的檢測方法，例如磁共振波譜。在原發性精神病領域，臨床精神科醫生和研究人員面臨的主要挑戰不僅是跟上不斷增加的精神分裂症研究出版物的數量，而且要評估與日常臨床診斷和治療方法有關的大量知識。

這篇綜述旨在：

（i）描述過去5-10年中精神分裂症研究的主要發現，這可能對決定未來5年的精神分裂症研究和臨床實踐具有重要意義；

（ii）描述未來5年對精神分裂症研究和臨床實踐領域的科學挑戰，以及如何應對這些挑戰。

Part1：2020年精神分裂症分類和診斷趨勢

ICD-11和DSM-5：修訂精神分裂症的分類標準

DSM-5：精神分裂症診斷標準

ICD -11：精神分裂症診斷標準

該領域的工作主要受到美國精神病學協會於2013年出版的《精神疾病診斷和統計手冊》修訂版的影響。此外，目前正在對第10版臨床診斷標準進行修訂。世界衛生組織（WHO）國際疾病分類（ICD）的精神疾病（包括精神分裂症）。ICD-11將於2017年釋出，在撰寫本文時，ICD-11的初步beta版本可在Internet上進行審查（http://apps.who.int/classifications/icd11/browse/f/en ，最後訪問時間為2015年2月26日）。

ICD-11和DSM-5的開發均由臨床和研究專家針對特定疾病組的工作組進行，其工作組對精神分裂症分類問題的可用證據進行了回顧，並提出了改變建議。精神分裂症分類的幾種常見和不同方法 DSM-5和ICD-11中的精神分裂症很明顯。兩種分類系統都省略了精神分裂症的傳統臨床亞型（偏執型，輕度型），因為大量研究表明，這種臨床亞型與確定預後療法無關。同樣，在研究後兩個分類系統中均不重視“首級”症狀，這表明它們的預後意義不大。這兩個系統中的分類將取決於對精神分裂症臨床症狀的評估，即最短病程（兩個系統不同：在DSM-5中建議6個月，ICD-11建議在1個月內，並排除其他軀體疾病或藥物作用或停藥是精神病症狀出現的原因）。

重要的是，DSM-5要求將功能障礙的發生作為強制性的診斷標準，而ICD-11不會將其作為強制性標準。這種差異反映了兩種分類系統中精神障礙的一般定義的差異，其中包括DSM-5中的功能障礙，而WHO則不鼓勵使用功能障礙作為精神障礙的標準。兩種分類系統均朝著“維度”臨床的方向邁出了一步使用陽性症狀，陰性症狀，情緒症狀，精神運動症狀和認知障礙的嚴重性等級對精神分裂症症狀進行評估，兩種系統的細節有所不同。

值得注意的是，在這兩個系統中，情感症狀，緊張症症和認知障礙現在已成為精神分裂症評估的一部分，而緊張症不是精神分裂症的臨床亞型，而是一種沒有單獨的臨床亞型的臨床表現。最近的研究表明，DSM-5對緊張症的分類標準可能不夠，可能導致診斷不足，這是在ICD-11中目前正在開發更全面的緊張症臨床特徵的原因之一。關於精神分裂症標準，ICD-11和DSM-5之間的重要協調領域是新型療程標準，這是在兩個系統的開發團隊的密切合作下制定的，現在以覆蓋所有疾病階段的方式制定（圖3）。

鑑於衰弱性精神病綜合徵（attenuated psychosis syndrome）人的發展速度尚不明確，因此它不被認為是DSM-5的新診斷實體。該綜合症被作為DSM-5附錄中進一步研究的狀況。ICD-11可能會得出類似的結論。但是，分類標準可能需要重新修訂，因為瑞士的一項研究表明，目前的DSM-5症狀清單可能不包括患有前驅綜合症穩定但目前無進展且正在尋求幫助的人。

值得注意的是，DSM-5的精神分裂症分類標準中沒有任何病因病學方面的方面，而目前對ICD-11的建議。顯然，專家組認為目前可用的證據不足以保證在分類過程中包括例如遺傳或其他生物標記資訊（排除體細胞疾病的例外，例如使用腦成像技術排除大腦）腫瘤是個體出現精神病症狀的原因）。總的來說，這兩個修訂過程都沒有導致主要的正規化變化，而是在分類過程中在維度評估以及對病程和症狀的說明方面進行了微妙的改動。

精神分裂症病因辨析

儘管精神分裂症的病因發病機理仍是未知的，但許多研究（遺傳學，心理生理學，神經生物學等）的證據表明，可能有許多致病機理，導致精神分裂症的臨床表現多種多樣。遺傳研究涉及大量的遺傳變異型精神分裂症，範圍從主要複製數變異到單基因多型性。精神分裂症患者中描述的眾多遺傳學改變（大多數是低外顯率），已經出現了一些挑戰：

精神分裂症中與風險相關的基因位點數量估計約為850個。所有這些遺傳風險標誌物都可以解釋約10％的精神分裂症病例。一些罕見的複製數變異，特別是那些涉及22號染色體長臂部分缺失的變異（22q11.2），顯示出較高的外顯性精神分裂症，但這些病例僅約佔所有精神分裂症患者的0.2-0.3％。在精神分裂症患者中進行的全基因組關聯研究增加了新的風險基因位點，並且最近將可能相關的遺傳多型性的數目增加到n = 8500，但也將解釋的差異提高到了約32％。精神分裂症的遺傳多型性是疾病-特定的或可用於個人診斷或分類，尚未得到證實。

最近的全基因組關聯研究表明聚合蛋白基因參與突觸活性，神經發育和免疫功能的調節。一個有趣的新方面是發現與免疫相關的基因，這似乎證明了神經免疫學過程參與精神分裂症發病的理論。同樣，現在有一種精神分裂症症狀的患者亞型，他們具有針對N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體的自身抗體，並且其精神病症狀對免疫療法有反應。顯然，需要更多的工作來表徵該亞組患者的臨床特徵，但是，目前仍然不清楚這種遺傳或免疫變異對精神分裂症的病理生理過程有多大程度的貢獻，以及哪些機制是透過這種機制引起的，除非在少數與抗神經抗體相關的精神病中，自身抗體與大腦受體似乎有關聯（儘管這仍需要詳細闡明）。

精神分裂症病因發病的常見最終途徑之一是大腦多巴胺神經遞質途徑的紊亂，並且正在透過對抗多巴胺能（抗精神病藥）治療的反應性來研究亞型精神分裂症，這可能會在將來導致新的分類標準。新技術，例如磁共振波譜，在精神分裂症的發病機理中添加了關於多巴胺和其他神經遞質的資訊，但到目前為止，這與個體化診斷過程沒有直接關係。

使用複雜的圖分析程式獲得的神經/心理生理證據使大腦功能或結構性神經成像的網路結構鬆散，表明存在複雜的拓撲網路結構的個體間可變（並且可能還隨時間變化）的變化，這涉及通常觀察到的經由樞紐作為交流通道中心節點的大腦區域連通性的模組化結構，此類分析可能會透過使用神經病學發展的技術來治療帕金森氏病運動症狀來糾正改變的連線性或模組化的大腦拓撲結構，從而為治療性干預開闢新道路。

但是，需要注意兩個方面：

（i）精神分裂症，尚不清楚精神分裂症的病理生理學是由連通性和模組化拓撲結構造成的還是其後果；

（ii）腦網路拓撲結構的改變可能表示大腦試圖補償精神分裂症引起的腦功能障礙。因此，需要進一步的研究來證明這種功能障礙是症狀的原因，而不是（有益的）代償機制。

顯然也涉及社會心理因素。在心理疾病機制中，研究暗示了諸如異常顯著，得出結論和證據整合中的偏見等精神病症狀的形成因素，並且例如透過心理治療方法來治療此類心理機能障礙可能會導致未來出現新療法，但可能不會影響其診斷過程。

接下來的5年，透過社會環境致病過程的研究可能會出現另一個方面，這可以透過表觀遺傳學改變的技術（例如DNA甲基化改變或社會環境因素對大腦的影響）來檢測。但是，這些方法仍然與臨床無關。對於臨床常規使用，敏感性，特異性以及陽性和陰性預測值將需要可用，並且仍然缺少此類資訊。

因此，儘管精神分裂症的發病機制領域取得了長足的進步，但它支援了布魯勒的假設，即精神分裂症最有可能沒有單一的發病機制，而且某些致病因素可能會匯聚到共同的最終途徑，例如腦神經遞質功能和腦網路拓撲結構的紊亂。儘管尚待闡明這些過程的細節，但布魯勒（Bleuler）提出精神分裂症的多樣性可能不足以反映這些發現。

解構精神分裂症

為了闡明精神分裂症的病因，可能有必要將注意力集中在特定精神病性症狀的病因上，而不是複雜的完整臨床表現上。儘管“精神分裂症”的概念仍具有臨床實用性，但它可能僅透過提供具有相似症狀但具有不同致病性背景的個體的異質性人群來混淆生物學標記。可能需要確定遺傳和其他（神經）生物學內表型，以建立導致諸如幻覺或妄想之類的特殊精神病症狀的過程的客觀標誌。然而，從生物標誌/內表型到臨床實踐仍有很長的路要走。

國立精神衛生研究所（NIMH）已啟動一項大規模研究計劃，以研究為目的，根據可觀察到的行為和神經生物學措施的維度，對精神障礙進行分類的新方法。要評估的維度範圍包括正價系統和負價系統、認知系統、社會系統和聽覺/調節系統，所有這些都將在對這些系統的遺傳背景、細胞水平、腦網路水平、生理學、行為和患者自我的全面分析中進行評估。

這個雄心勃勃的專案已經獲得了有關幻覺病理生理學的第一個資訊，但是這個“ ResearchDomain Criteria”（RDoC）-（研究領域診斷標準）專案是否最終會導致新的（以及更多技術驅動的？）分類標準，還有待觀察，而且似乎不太可能於2020年全面投入精神分裂症治療。這種方法的優勢在於它可以提供患者驅動的分析和遺傳驅動的分析，然後可以融合到疾病發展的共同途徑上。可以透過使用“精神分裂症”等傳統分類概念的邊界來克服研究上的限制。

在診斷過程中解決軀體合併症

精神分裂症患者診斷過程的最終臨床實踐方面是對軀體合併症的關注日益增加。精神分裂症患者死亡率的增加主要是由自殺和軀體疾病引起的。鑑於精神分裂症患者的軀體疾病負擔高以及其在過高死亡率中的作用，後者受到了越來越多的關注。這可能是由於晚期診斷和治療不足，不健康的生活方式以及藥物的副作用，儘管也有證據表明，充分使用抗精神病藥物可以減少精神分裂症患者的“死亡率差距”。因此，未來任何提高精神分裂症診斷質量的計劃都必須包括關注軀體合併症的方面。

Part2: 2020精神分裂症治療新趨勢

精神分裂症的治療模式在過去的幾十年中隨著精神分裂症的概念發生了變化，目前由導致精神分裂症治療的三個支柱的生物心理社會模型所決定：

採用抗精神病藥的生物治療方法，其透過阻斷腦多巴胺受體和調節對其他大腦神經遞質系統的影響。透過對精神分裂症的病理生理學的特定心理學方面的研究，越來越多地採用心理治療方法（如克服認知障礙的認知訓練技術，例如工作記憶功能）。社會心理治療工作場所康復方面（如支援的就業計劃）。

目前可以在五個方面發現精神分裂症新療法的發展趨勢：

新型藥理藥物精神分裂症心理療法的進一步發展經顱磁刺激或深部腦刺激等新的軀體療法改善精神衛生保健的質量透過實施準則和開發更有效的護理模型開發早期基於需求的個性化干預。

（一）新型藥物製劑

當前的抗精神病療法主要依靠靶向腦多巴胺D2受體，但正在開發透過穀氨酸受體，甘氨酸轉運蛋白或α-7菸鹼乙醯膽鹼受體起作用的新藥.39然而，到目前為止，這些新穎的方法均未導致治療突破。與妄想有關，因為目前的抗精神病藥表現出足夠的活性，新的治療目標將是“消極”症狀，例如身體虛弱和快感不足，以及認知症狀，例如工作記憶障礙。

另一個重要方面將是減少現有抗精神病藥的副作用，這可能導致運動障礙，心律不齊或代謝綜合徵，所有這些因素都經常限制了這些藥物的臨床接受度。因為開發用於精神分裂症等腦部疾病的藥物非常複雜，耗時且昂貴，因此與其他藥物開發領域相比，對投資領域的吸引力較小。改變規範市場收益的政策可能是應對這一挑戰的一種方式，而且顯然另一種方法是向藥物開發者提供有關精神分裂症病因的令人信服的結果。

其他方面可能是建立用於精神分裂症患者分層的生物標誌物，開發預測模型並加強資料共享和協作。迫切需要採取這些措施，以確定治療精神分裂症的藥物開發的未來。

（二）精神分裂症心理治療的進一步發展

在過去的20年中，的研究表明，認知行為心理療法可有效減輕精神分裂症的症狀，尤其是與抗精神病藥物療法聯合使用時，而心理動力療法則無效。目前，針對精神分裂症的心理療法領域正在取得進展，因為有針對特定精神病性症狀，例如聽幻覺或模擬情緒識別的精神療法的證據，一個重要方面將是在精神分裂症的醫療保健和日常臨床實踐中實施這種新的心理治療策略，以克服傳統的過時精神對精神分裂症心理治療的偏執態度。

新的體細胞療法最有前途的方法之一是使用重複經顱磁刺激（rTMS）治療來控制精神病的症狀。但是，目前可用的治療方案在受控的隨機試驗中受到了限制，和治療效果在不同的症狀維度上有所不同，對於模仿情感識別也有一些顯著的治療效果。希望透過仔細選擇可能透過使用臨床特徵或生物標誌物對rTMS做出反應的患者，並透過最佳化治療方案來實現這種治療替代品將變得更加廣泛可用和可接受。例如，最近的一項綜述表明，刺激部位和刺激型別對於確定rTMS在降低聽覺幻覺強度中的有效性至關重要。

另一個研究領域是開發用於治療精神病症狀的深部腦刺激（DBS）技術。這主要是由以下觀察驅動的：在帕金森氏病中，對神經迴路紊亂的闡明導致了DBS治療演算法的發展。儘管建模研究表明，從原則上講，這將是糾正精神分裂症中不規則腦網路拓撲結構的可行治療方法，但仍需確定哪些患者可以受益並解決此類新療法的潛在副作用。顯然，該過程的侵入性將成為一個問題，並且需要解決有關精神病患者的侵入性腦過程的新出現的倫理問題。

（三）改善精神分裂症患者的保健

儘管前面的部分已經表明，正在開發針對精神分裂症中神經紊亂的新藥理學抗精神病藥，新的心理治療方法和新的軀體療法，但這些方法都沒有希望在2020年前在短期內獲得廣泛的成功。因此，需要替代品可能更容易獲得，並且精神分裂症的診斷和治療的潛在改善的領域之一是對當前可用證據和治療方法的使用的最佳化。

首先，仍然存在治療差距，表明所有精神分裂症患者中只有大約一半接受治療。這可以透過有關疾病的性質和症狀的資訊運動，可用的治療選擇以及提供此類服務的精神保健服務來解決。正如最近在歐洲精神病學協會指導專案框架下開發的旨在增強對精神保健服務的信任的審查和建議所表明的那樣，提高對精神保健服務的信任可能是一箇中心問題。沿著這一思路，消除恥辱感精神障礙患者以及提供精神保健服務的人們和機構的歧視和歧視將是此類計劃的重要內容。

（四）透過實施指南提高精神衛生保健的質量

另一個方面將是實施現有指南，該指南概述了可用證據併為臨床實踐提供了建議。精神分裂症指南在全球範圍內都可使用，因此有必要在臨床實踐中增加其實施並評估其實施的有效性。該領域的研究很少，但表明指南的實施和堅持指南可改善精神分裂症的醫療效果。

（五）精神分裂症的新型保健模型

理想情況下，指南的實施將成為更全面的模型的一部分，該模型將在精神衛生保健中實施最佳證據實踐，其中還可能包括開發新的結構，例如增強的門診服務，並根據患者的個人需求和隨時間變化的需求量身定製治療方案。此類模型也可能有助於縮小治療差距，這表明需要精神分裂症治療的所有人中約有一半實際上已接受治療。

這種新的護理模型應是：

1.以證據為基礎，並應用於將科學進展迅速轉化為臨床實踐；2.資訊源級別；3.形成本地精神衛生保健提供者的綜合網路；4.提供個性化，需求適應和階段特定的診斷和治療模組組合；5.提供以“整體”，以人和康復為中心的解決方案，以應對臨床症狀，功能，生活質量，精神健康可以將這種新型的精神衛生保健精神分裂症模型整合到生物心理社會模型中來概念化（圖4），然後再將其用於基於精神分裂症的精神分裂症患者綜合護理模型的設計。

循證診斷和治療模組跨入門診和門診醫療部門的傳統界限，並針對個人疾病階段的特定需求量身定製（圖5）

這些需求可能會隨時間變化很大，這種模組化系統的主要優勢在於其靈活性和對精神分裂症患者的最新心理保健需求的適應性。它還可以適應不同的醫療保健系統，不同的是，考慮到地區或全國範圍內的精神保健服務型別，精神保健的傳統以及對精神分裂症的新型治療策略的持續評估，精神保健系統可能會在各種模型中採用不同的診斷或治療內容。因此，必須根據新證據或新服務型別的引入，對模組的內容進行不斷的審查和調整。

早期基於需求的個性化干預有關精神衛生保健方面的最後一個方面是與精神分裂症的病因發病機制有關的基礎研究。在疾病的早期階段開發個性化干預措施，以期完全預防或大大改善精神病的初始階段。目前，精神分裂症早期階段的臨床標準正在完善中，但是需要生物學標記物來進行個體風險預測，以在該領域取得決定性的進展。一種有前途的方法是使用有精神分裂症風險的人的腦影像學資料，並使用機器學習演算法來獲得基於生物標記物的計算機化預測。

使用目前的技術，可以在約80％的病例中正確預測過渡結果，但是很顯然，可能需要透過使用生物標誌物的組合來改善轉歸，以使其在臨床上更加有用。臨床研究表明，在明顯的精神病發生之前，存在很長的前驅階段，並且認知障礙和消極症狀（如抑鬱或虛脫）等不良症狀可能比幻覺和妄想等“陽性”症狀更早出現。

與神經影像學資料一起，臨床特徵表明，到了多巴胺誘發的精神病狀態，其前驅週期已提前很多年，而這一前驅階段可能是預防疾病進展的機會。這裡的挑戰是識別高危人群精神分裂症，並確定在該疾病階段哪種治療方法安全有效。

結論

從對精神分裂症的診斷、分類和治療的當前技術水平以及可預見的未來發展的回顧中，以下四個概念趨勢已變得顯而易見：

有關概念，分類和治療的主要資訊將是關於精神分裂症病因的研究結果。使用神經影像的個性化早期識別將成為現實。最佳化精神衛生保健將導致改善結果。不會出現精神分裂症概念的全新原理–但對於包括精神分裂症在內的所有精神疾病的當前生物心理社會學概念的更多和更好的證據將會出現。

一個主要的挑戰是將遺傳學研究、神經影像學、神經生理學研究和臨床試驗的發現整合到精神分裂症的病因、分類和治療的不斷髮展的連貫圖景中。為了闡明精神分裂症症狀的病因，開發利用生物標誌物的新分類標準以及針對這種神經生物學功能紊亂的治療方法，有必要跨傳統診斷邊界進行不同的研究和研究方法。

在與精神分裂症相關的數百種基因中，只有一種可能預期會有兩個目標產生新的治療方法的有用靶點。根據神經影像資料的評估表明，可能有100–1000個“樞紐”，它們是連線大腦“模組”的大腦中樞，並且可能在數量級上需要評估模組之間以及集線器之間的5000到500萬個連線。

另一個方面是，不僅需要水平分析生物標誌物，即比較健康對照與精神分裂症患者，而且還必須垂直分析即比較整組生物標誌物。有或沒有精神分裂症的人3 0此類組合評估可透過以目標確定的目標為指導，例如，一項針對突觸蛋白，突觸功能和隨之而來的網路改變的組合研究，而另一項針對免疫方面的研究。

因此，仍然存在幾個關鍵的開放性問題：

精神分裂症的高度複雜，時變和個體間可變的（神經）生物學基礎如何使連貫的圖景概念化？如何將補償機制與致病性因素區分開？個體臨床病例以改善診斷或選擇最有效的治療方式？

可能，到2020年，使用RDoC（研究領域診斷標準）方法與改善的醫療保健相結合對精神分裂症進行解構將影響精神分裂症診斷和治療的發展。精神分裂症診斷和治療的先進水平與社群精神衛生系統之間的雙向關係是：科學進步將改變衛生系統，而精神衛生系統的改革將增強科學進展，例如透過給更多的精神分裂症患者提供獲得現代治療方式途徑，並拓寬了有關創新療法臨床使用的經驗基礎。

綜上所述，可以得出以下結論：

即使在最近修訂了DSM-5和ICD-11中的精神分裂症分類標準之後，到2020年，精神分裂症仍將是臨床上定義的原發性精神病。仍然可以使用新的抗精神病藥改善治療，解決陰性症狀的藥物，rTMS等新的治療方式以及透過改善早期發現和預防的方法。對精神分裂症病因的新研究見解有望在未來改善診斷、分類和治療，儘管複雜的腦功能障礙正在出現，需要複雜的數學方法，挑戰在於開發針對患者及其家人隨時間變化的需求而量身定製的綜合診斷和治療模組。

精神分裂症已經並且將是正在發展的構造體，其具有診斷、預後和治療指示價值，因此目前不能被放棄。然而，現在這條道路已經開啟，並且可以利用基於症狀或生物標誌物的精神分裂症解構技術和方法，這有望導致創新和改進的診斷和治療程式。除了解構精神分裂症並使用組合生物標誌物方法之外，務實地彌合現有的治療差距並改善精神分裂症的精神和軀體健康保健是未來5年的可實現目標。

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