12 月 29 日的《熱心腸日報》，我們解讀了 9 篇文獻，關注：性激素，IBD，腸道真菌，腸道病毒，神經免疫，腸-腦軸，自噬，小檗鹼，心血管，風險預測，憩室炎。

性激素與腸道菌群及免疫應答的互作（綜述）

Trends in Microbiology——[13.546]

① 雄激素及雌激素水平分別與男性及女性的腸道菌群組成相關，絕經前/後婦女腸道菌群組成差異顯著；② 雌激素透過作用於ERα，增加TLR及促炎因子的表達以促進炎症，並透過作用於ERβ抑制炎症應答，而雄激素可啟用抗炎應答；③ 性類固醇可透過直接互作而影響腸道細菌的生理機能；④ 雌激素促進IgA分泌以影響腸道菌群，ERβ也在維持腸道菌群穩態中發揮重要作用；⑤ 腸道菌群可透過產生修飾性類固醇激素分子的酶，以調節區域性和全身的性類固醇水平。

【主編評語】

Trends in Microbiology上發表的一篇綜述文章，詳細介紹了性類固醇（包括雄激素與雌激素）、腸道菌群及免疫應答三者之間的複雜互作機制。相關研究有助於開發靶向腸道菌群療法，以降低相關疾病風險和接受性類固醇治療的個體所面臨的特殊健康風險。（@szx）

【原文資訊】

The Interplay of Sex Steroids, the Immune Response, and the Intestinal Microbiota

2020-11-27, doi: 10.1016/j.tim.2020.11.001

關注IBD中的腸道真菌及病毒（綜述）

Gastroenterology——[17.373]

① 腸道真菌啟用吞噬細胞產生IL-23、IL-6等細胞因子，促進Th17細胞的發育；② 腸道病毒驅動產生I型干擾素、IL-23等細胞因子，前者驅動髓系細胞與上皮細胞的互作，後者促進ILC3產生IL-22以增加對損傷及細菌的抗性；③ CD患者的腸道真菌中，念珠菌屬、馬拉色菌屬等條件致病真菌增加，酵母菌屬減少，CD與抗釀酒酵母抗體、白色念珠菌特異性Th17細胞及麴黴菌屬交叉反應性Th17細胞的增加相關；④ 腸道白色念珠菌的丰度與UC患者對糞菌移植的應答相關。

【主編評語】

【原文資訊】

Effects of Intestinal Fungi and Viruses on Immune Responses and Inflammatory Bowel Diseases

2020-12-18, doi: 10.1053/j.gastro.2020.06.100

衰老及腸道菌群擾動對大腦免疫系統的影響

Cell Reports——[8.109]

① 透過單細胞轉錄組測序以及表位抗原細胞鑑定的方法（CITE-Seq）揭示了年輕和老年小鼠在穩態及腸道菌群擾動時大腦免疫特徵的變化；② Ly6C+單核細胞在老年小鼠大腦中起到主要促炎作用，而ILC3向ILC2轉變；③ 抗生素處理顯著改變了老年小鼠而非年輕小鼠的大腦ILC可塑性模式，且該變化在腸道中不可重複；④ 衰老會增加ILC樣細胞表達記憶T細胞乾性特徵，這種特徵會隨著抗生素的干擾而減弱；⑤ 預示著腸道菌群紊亂在衰老性神經炎症中起到作用。

【主編評語】

神經免疫細胞的表型及功能可塑性對於腦組織維持穩態至關重要，然而腸道菌群紊亂和衰老對於腦組織的免疫細胞的影響及機制尚不清楚。Cell Reports近期發表的一項研究，透過單細胞轉錄組及免疫表位同時鑑定的方法，分析了老年和年輕小鼠，以及使用抗生素治療後小鼠的大腦免疫圖譜特徵，發現老年小鼠大腦中富集了更多的促炎髓源免疫細胞，且腸道紊亂隻影響老年小鼠的ILC的可塑性， 該研究為腸道紊亂在年齡相關的神經性疾病中發揮的作用提供了更深的見解。（@Vera）

【原文資訊】

Multi-modal Single-Cell Analysis Reveals Brain Immune Landscape Plasticity during Aging and Gut Microbiota Dysbiosis

2020-12-01, doi: 10.1016/j.celrep.2020.108438

社交壓力破壞免疫-腸-腦軸以影響田鼠的行為

Neurobiology of Stress——[7.197]

① 社會隔離增加草原田鼠的焦慮樣行為，並削弱其社會關係；② 社會隔離導致性別及腦區域特異性的神經元啟用、神經化學表達及小膠質細胞增生的變化；③ 社會隔離增加雌性（而非雄性）草原田鼠的伏隔核Egr-1表達、下丘腦OT細胞、伏隔核及齒狀回的小膠質細胞增生，增加雄性（而非雌性）草原田鼠血漿中的皮質酮表達；④ 社會隔離無性別差異地增加伏隔核CRF、杏仁核BDNF和OTR；⑤ 社會隔離改變草原田鼠的腸道菌群，並與關鍵的大腦及行為指標相關。

【主編評語】

社會隔離壓力對免疫-腸-腦軸的破壞可能對心理及生理健康造成負面影響，但背後的機制尚未明確。Neurobiology of Stress上發表的一項最新研究，發現在草原田鼠中，社會隔離透過性別依賴的方式，導致免疫-腸-腦軸的失調，從而促進焦慮樣行為及社會關心受損。（@szx）

【原文資訊】

Social isolation alters behavior, the gut-immune-brain axis, and neurochemical circuits in male and female prairie voles

2020-11-24, doi: 10.1016/j.ynstr.2020.100278

國內團隊：RNF186調控自噬以維持腸道穩態

Autophagy——[9.77]

① RNF186對於維持自噬的本底水平是必需的；② RNF186作為EPHB2的E3泛素蛋白連線酶，調節EPHB2的泛素化；③ 配體EFNB1刺激下，RNF186在EPHB2的Lys892處進行泛素化修飾，並進一步招募MAP1LC3B進行自噬過程；④ EFNB1-EPHB2誘導的自噬不依賴於MTOR；⑤ 與對照組小鼠相比，RNF186缺失和EPHB2缺失小鼠在DSS誘導結腸炎模型中症狀更嚴重，這是由於結腸上皮細胞自噬功能缺陷所致；⑥ 回補EFNB1-Fc重組蛋白能有效緩解DSS誘導的小鼠結腸炎。

【主編評語】

GWAS研究鑑定出編碼E3泛素蛋白連線酶的基因RNF186與潰瘍性結腸炎易感性有關，但蛋白的確切功能目前不清楚。華中科技大學的王晨輝和榮嶽光合作在Autophagy上發表文章，揭示RNF186在結腸上皮細胞的自噬啟用和腸道穩態中的重要作用，並證明RNF186調控EFNB1-EPHB2誘導的自噬，回補EFNB1-Fc可緩解DSS誘導結腸炎，表明EFNB1-Fc或是人類炎症性腸病的潛在治療方法。（@愛的抉擇）

【原文資訊】

RNF186 regulates EFNB1 (ephrin B1)-EPHB2-induced autophagy in the colonic epithelial cells for the maintenance of intestinal homeostasis

2020-12-09, doi: 10.1080/15548627.2020.1851496

國內團隊：小檗鹼改善大鼠結腸炎的菌群機制

Pharmacological Research——[5.893]

① BBR可顯著改善DSS誘導結腸炎大鼠的病理表型，改善受損腸道屏障功能；② BBR改善結腸炎依賴於腸道菌群，BBR可以緩解DSS導致的菌群失調，並具有顯著上調擬桿菌屬和艾克曼菌的功能；③ BBR能夠顯著恢復DSS導致23個下調代謝產物中的14個，特別是改善了結腸炎所導致的色氨酸代謝的改變；④ 動物和Caco-2細胞模型均顯示，BBR透過調節腸道微生物色氨酸代謝，啟用色氨酸受體（AhR）通路從而改善受損腸屏障。

【主編評語】

炎症性腸病（IBD）是目前影響人類健康的主要疾病之一，然而對於疾病致病機制的理解和臨床對於疾病的干預仍然是我們面臨的重大挑戰。近期一篇由國內上海交通大學呂海濤與西安交通大學王嗣岑課題組聯合發表在Pharmacological Research上的工作發現，植物活性成分小櫱鹼（BBR）在治療大鼠DSS誘導結腸炎中有顯著的作用。BBR可以顯著改善結腸炎大鼠的病理表型，改善腸屏障功能。機制研究發現BBR對於結腸炎的改善依賴於腸道菌群，BBR透過調節腸道菌色氨酸代謝，啟用宿主色氨酸受體（AhR）通路，從而改善結腸炎的症狀。這一發現為BBR保護腸屏障功能提供了新的機制，併為臨床IBD治療提供了新的線索。（@Zhonghua）

【原文資訊】

Berberine improves colitis by triggering AhR activation by microbial tryptophan catabolites

2020-12-04, doi: 10.1016/j.phrs.2020.105358

IBD與動脈粥樣硬化（綜述）

Journal of the American College of Cardiology——[20.589]

① 炎症性腸病（IBD）患者發生動脈粥樣硬化（ASCVD）的風險升高；② 造成這一關聯的潛在機制包括：重疊的風險因素（西式生活方式、慢性壓力、吸菸等）、系統性炎症、腸道菌群異常、血管內皮功能障礙、高凝血狀態、脂質紊亂、皮質類固醇等IBD療法的不良影響等；③ 需對IBD患者的心血管風險因素進行預防、系統性檢測和積極管理；④ 緩解IBD的治療（如抗炎和免疫調節劑）有助於降低ASCVD風險，但仍需更多研究以促進臨床轉化。

【主編評語】

炎症性腸病（IBD）患者有更高的動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）風險，但目前缺乏針對性的預防策略。Journal of the American College of Cardiology近期發表綜述文章，總結了IBD與ASCVD的流行病學研究，闡述了二者關聯背後的潛在生物學機制，對在IBD患者中如何預防ASCVD提出了若干建議，並探討了未來的研究方向，對相關基礎研究和臨床實踐都有參考價值。（@mildbreeze）

【原文資訊】

Inflammatory Bowel Disease and Atherosclerotic Cardiovascular Disease: JACC Review Topic of the Week

2020-12-07, doi: 10.1016/j.jacc.2020.10.027

評估IBD風險的多基因風險評分

Gastroenterology——[17.373]

① 納入美國BioMe生物庫佇列不同族裔共29358人，透過基於外顯子組和SNP的GWAS分析，構建評估IBD風險的多基因風險評分，並在其他佇列中檢驗；② 整合多族裔資料以及常見和罕見基因變異，有助於提高預測力；③ 鑑定出不同族裔中的多個與極早發IBD相關的基因，包括ADAM17和LRBA等，並計算了其外顯率；④ 非洲裔中一個主要的LRBA等位基因與LRBA和CTLA-4的表達降低相關，伴隨T細胞活化，提示該基因變異可能透過增強自身免疫炎症促進IBD。

【主編評語】

多基因風險評分（PRS）或能用於預測炎症性腸病（IBD）風險。Gastroenterology近期發表的一項研究，對大型、多種族、基於醫療系統的BioMe生物庫佇列中近3萬人的外顯子組和SNP資料進行分析，構建了評估IBD風險的PRS模型，鑑定出多個與極早發IBD相關的風險基因，特別分析了其中的脂多糖反應性米色樣錨定蛋白（LRBA）基因變異與免疫細胞基因表達的關係，為預測IBD以及研究IBD發病機制和治療靶點，帶來新啟示。（@mildbreeze）

【原文資訊】

Common and rare variant prediction and penetrance of IBD in a large, multi-ethnic, health system-based biobank cohort

2020-12-24, doi: 10.1053/j.gastro.2020.12.034

結腸憩室炎臨床指南（綜述）

Gastroenterology——[17.373]

① 結腸憩室炎診斷通常需要計算機斷層掃描，根據病史、近期鏡檢情況、疾病程度和進展等因素決定是否需要結腸鏡檢；② 免疫正常的輕度急性無併發症患者可採用抗生素進行選擇性（而非常規性）治療，對免疫低下患者強烈建議抗生素治療；③ 高質量飲食、正常BMI、運動、不吸菸、避免阿司匹林以外的非甾體抗炎藥，有助於預防復發；④ 是否進行手術，而應根據疾病程度、患者想法以及風險和收益，而非發作次數，進行個體化評估。

【主編評語】

結腸憩室炎是一種歐美常見的胃腸道疾病，可能反覆發作和伴隨併發症。美國胃腸病學會在Gastroenterology發表關於結腸憩室炎臨床實踐的專家指南，根據現有的系統綜述、薈萃分析、隨機對照試驗和觀察性研究，提出了14條重要的臨床實踐建議，對於結腸憩室炎的醫學管理具有指導意義，推薦專業人士學習參考。（@mildbreeze）

【原文資訊】

AGA Clinical Practice Update on Medical Management of Colonic Diverticulitis: Expert Review

2020-12-03, doi: 10.1053/j.gastro.2020.09.059