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撰文 | 葉水送

責編 | 陳曉雪

最近一段時間，百濟神州數次在我們的朋友圈刷屏，不僅因為它獲得了美國製藥巨頭安進（Amgen）高達27億美元的戰略性合作，同時還因為它的一款自主研發抗癌新藥——澤布替尼（Zanubrutinib）獲得了美國食品藥品監督管理局（FDA）的上市批准。澤布替尼是中國本土首款獲得美國FDA批准上市的抗癌新藥。

從成立之日起，百濟神州就一直受到業界的關注，它是國內唯一一家同時在美國納斯達克以及香港上市的新藥研發公司，擁有豐富的藥品研發管線，也是典型的科學家與企業家合作的典範，一度被譽為中國的 “基因泰克”。目前，其正從一家生物技術公司逐漸向一家綜合性的生物製藥公司轉變。

也曾坐過冷板凳

然而，五年前的百濟神州情況與現在截然不同。當時國內外資本市場對創新藥企業並不看好，國內新藥審批慢、流程複雜。在國內研發新藥，是一條荊棘叢生之路。即便百濟神州有國際一流的科學家團隊以及頂尖的企業家，同樣遭遇市場的冷落。

2012年，百濟神州曾一度資金鍊緊張。彼時，澤布替尼專案剛剛上線。“2012年，澤布替尼專案上線時，我們的錢都已經花完了。我們當時整個團隊全身心投入澤布替尼的藥物研發，不太關心帳上到底有沒有錢。”王志偉回憶道，“2012年年底，我們跟默克簽訂了一個合作協議，把公司部分藥物的國外權益轉讓出去，這樣我們才從一個冰窟窿裡又爬了上來，當時我們差點淹死。”王志偉是澤布替尼的主要發明人之一，同時也是百濟神州化學研發部門的負責人。

百濟神州當時為何對酪氨酸激酶這個領域感興趣，其實是採取了降低新藥研發風險的策略。“當時，我們想做的是 best-in-class 的藥物，但做 best-in-class 非常不容易，我們選擇 BTK（布魯頓氏酪氨酸激酶）這個專案，最重要的原因是我們覺得伊布替尼（第一代BTK抑制劑）是個好藥，但它有弱點，會引起出血等副作用，許多患者不耐受，吃得時間長了，身上就有淤血、拉肚子、房顫等副作用，而且還不能停藥，一停藥，症狀又回來了，所以我們覺得它有非常大的改進空間。” 王志偉說。

百濟神州高階副Quattroporte汪來亦表示，“2012年6月，我們看到了伊布替尼的臨床資料，感覺這個藥雖然說在B細胞淋巴瘤病人身上療效非常不錯，同時也有很多進一步改進的空間，所以當時百濟神州決定要立項做BTK專案。”

伊布替尼是全球首個BTK抑制劑，由強生公司和 Pharmacyclics 公司聯合開發，後來 Pharmacyclics 被美國生物技術公司艾伯維高價收購，伊布替尼也被艾伯維收入麾下，伊布替尼在臨床上的價值得也到進一步的開發。2013年，美國FDA 批准伊布替尼用於套細胞淋巴瘤的治療，此後該藥也被用於治療慢性白血病以及巨球蛋白血癥等領域。

儘管百濟神州對伊布替尼采取了快速跟進（fast follow）的策略，但究竟該如何跟進，當時百濟神州內部也存在不同的看法。一方認為，伊布替尼對多個酪氨酸激酶靶點有抑制作用，這是它療效的基礎，另一方則認為，藥效主要取決於其對BTK 這個靶點有抑制作用。

“我們究竟相信科學，做一個更有專一性的酪氨酸激酶抑制劑，還是像伊布替尼那樣做一個不光抑制BTK靶點，還對其他激酶也有抑制作用的藥物，當時團隊也有爭論，最後還是王曉東博士一錘定音，他說‘我們最終得根據科學，因為在細胞、動物實驗上，療效完全是取決於BTK，跟其他激酶的抑制沒有任何關係’，所以最後我們決定，選擇做專一的BTK抑制劑”。汪來回憶道。

從實驗室到臨床，把想法變成現實

就這樣，澤布替尼的專案正式立項。當時百濟神州的目標是“做一個選擇性高、對靶點抑制非常專一的化合物”。

“我們通過優化分子結構，希望將BTK靶點的特異性結合率達到最大化，並最大程度減少脫靶現象，以降低不良反應的發生率”。王志偉表示，“所以在澤布替尼的結構設計上，我們注意對其結構進行改造，我們對中間區域做了很大的改進，增加了藥物的選擇性以及吸收代謝的藥代動力學。”

2012年年底，百濟神州就將該藥的化合物做出來了，然後經過一年的優化工藝、化學工藝放大，再將澤布替尼做成了人可以服用的片劑或者膠囊。

這個過程中他們也遇到不小的挑戰。

“我們當時把分子做出來之後，希望做大量反應，從而進行動物試驗，然而我們團隊最初沒有工藝研發人員，所以打算讓別人幫我們合成，但對方給我們報了天文數字的要價。於是我們自己來承擔責任，從外面找顧問，最終我們把這個分子的工藝開發出來。” 王志偉表示，“初期創業的時候，很多條件都不具備。百濟神州的化學團隊一開始也是借別人的實驗室，做一些反應沒有好的儀器裝置，有同事甚至把家裡的鍋都拿到實驗室來做實驗。”

汪來亦表示，百濟神州一開始做這個創新藥的時候，還沒有建成一個成熟的平臺，很多平臺都是自己建的，“當時我們逢山開路，遇水搭橋”。

澤布替尼 “趕上了好時候”

2014年，澤布替尼在澳洲正式進入臨床階段。當時為何要選擇在澳洲開展試驗？汪來表示，“當時中國還在藥政改革之前，在中國新藥上臨床時間可能會比較久，澳洲比較快一些。所以我們在2014年8月份在澳洲開始首個臨床試驗。”

2015年之前，中國藥品審評審批存在諸多問題，藥品評審中心積壓的藥品批件多達23000件，即使藥監局一年能批出3000件，僅積壓的部分的審批時間就需要7年，連美國在華製藥公司也在抱怨中國的藥品審評效率太低，申報積壓嚴重。

這種局面一直至2015年年初畢井泉出任國家藥監局局長後才有所轉變。他做出了一系列的改革，從藥品大量積壓問題開始著手，增加藥品評審中心人員編制，對臨床資料的真實性進行核查，把整個醫藥行業的風氣扭轉過來。除此之外，他還優化審批新藥程式，讓臨床試驗審批制改為備案制，開啟了中國醫藥改革的大幕。由此中國新藥研發環境得到極大的改善，新藥的審評審批得到加快。

2016年7月，百濟神州開始在國內進行澤布替尼的臨床申請。“我們的 BTK 抑制劑在I期臨床的時候還沒有趕上這個東風，後來臨床試驗的政策改成備案制了，我們非常高興，國家對積壓審批的快速清理，對創新藥物的政策傾斜，這對我們快速申報、開展臨床試驗都起到了非常大的幫助。”王志偉表示。

2017年3月，澤布替尼的套細胞淋巴瘤II期註冊性臨床試驗開始了，該試驗由北京大學腫瘤醫院淋巴瘤科主任朱軍牽頭。他表示，“2016年，澤布替尼回來申報臨床試驗，當時給我的感受是這個藥療效明顯、安全性好，不亞於全球第一個同類藥物。此外，我覺得病人需要這樣的藥來解救他們，治療套細胞淋巴瘤一直沒什麼好辦法，我們需要一個這樣的新藥。”

這是一項關鍵性II期臨床試驗，在全國14家臨床中心的支援下完成。據了解，該試驗的成果也成為了支援澤布替尼獲得美國 FDA 授予 “突破性療法認定”並最終得到上市批准最重要的資料之一。

2019年11月15日，澤布替尼通過了美國FDA的上市批准，用於治療既往接受過至少一項療法的套細胞淋巴瘤（MCL）患者。從2012年立項到2019年獲得美國FDA的批准上市，澤布替尼前後用了7年多的時間。

開發好的產品，主要靠人

“2019年初，澤布替尼在美國得到了突破性療法的認證，這是基於中國的臨床資料，這是中國本土公司第一個拿到這個認證。” 王志偉表示，“從側面來說，它表明了中國臨床試驗這幾年突飛猛進的發展，也說明中國的臨床試驗水平得到了國際的認可。”

“百濟神州之所以能成功，開發出好的產品，如PD-1、BTK等藥物，關鍵是有好的人，優秀的團隊。我們好多同事都是多面手。” 百濟神州藥研生物負責人劉雪松博士表示， “百濟神州給大家提供這麼一個平臺，讓你發揮個人的潛能。”

而隨著團隊的發展，鼓勵創新和制度建設之間如何平衡，也是不得不考慮的問題。 “如果你提供的規則不利於創新的話，創新的速度和效果就不好了。對於研究團隊，鼓勵大家去挑戰權威，目的是要做出更新、別人都沒有的東西。後期這些團隊人員則要強調做事要有依據，一定要有檔案支援，每個檔案都要做得很到位。” 王志偉表示。

國內新藥審評審批依舊滯後

截至目前，該藥在國內上市批准還在稽核中。早在2018年8月和10月，百濟神州就先後向中國藥品監督管理局（NMPA）遞交了兩個適應症（復發難治套細胞淋巴瘤以及復發難治慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤）的上市申請。而其在美國的上市申請於2019年年中遞交，最後美國FDA率先批准了澤布替尼的上市申請，目前該藥在美國已經開始銷售。

有業內專家表示，雖然這幾年中國醫藥改革力度很大，但中國對本土新藥的審評審批仍存在不少問題。

“我們比以前有了大大的進步，但現在仍差很大一步。以臨床試驗為例，雖然臨床試驗改為備案制，60天內進行答辯就可以，遺傳倫理同步，但現在臨床試驗每增加一個病人，都需要遺傳辦稽核通過，每改一步沒有三個月時間是下不來的，影響了整個新藥開發程序。” 一位醫藥領域資深人士表示。

除此之外，國內新藥研發的生態體系還有待進一步健全，比如臨床批件多，醫院跟不上，與此同時倫理機構、試驗規範、檢查、GCP、資料管理等體系還不完善。雖然國內的臨床試驗改為備案制，但由於審評員需要對具體的臨床試驗負責，因此不擔當、不作為的情況時有發生，“備案制也進行不下去”。

另一名醫藥領域的業內人士表示，中國領先的東西越來越多，在很多領域已經走到國際前列，但國內的監管政策遠遠沒有與創新同步起來，“跟不上創新的節奏，耽誤了我們很多時間”。

除此之外，國內藥品審評審批現在還存在諸多問題，評審規範還需進一步細化，而對於新興領域如基因產品、細胞產品，也需及時出臺監管策略，而不是“一個放任、空白的狀態。”

製版編輯 | 皮皮魚