在醫學上，有兩種主要的方法可以改善醫療保健：尋求新的治療方法和完善現有治療。在藥物治療過程中，有必要考慮藥物的藥效學和藥代動力學。藥代動力學引數的差異與合併症、患者的年齡和性別、吸菸、飲食習慣、其他藥物和遺傳因素有關。相同劑量的藥物，不同患者藥代動力學引數的個體差異導致所達到的穩態濃度的差異超過20倍。

低依從性是精神藥物長期治療的另一個主要問題。單相和雙相情感障礙的藥物不依從性約為10%-60% (中位數為40%)。隨著新藥物的引入，這一比率並沒有顯著變化。此外，治療依從性的測量也是有問題的。

分析和解釋精神藥物的血漿水平(治療藥物監測[TDM])是改善精神病人治療的一種手段。使用該方法的基本臨床適應症包括對治療反應不足，懷疑不依從，對治療耐受性差，以及明顯的藥物-藥物相互作用的可能性。在臨床實踐中，TDM的標準應用通常不包括驗證新的抗抑鬱藥物的治療參考範圍，而是尋找對治療反應不足或對治療耐受性差的可能原因。所獲得的資料可以在調整劑量、替換藥物和加強依從性之間做出更有針對性的選擇。

研究設計

本研究的物件是對SSRIs或文拉法辛緩釋劑（ER）的治療反應不足而導致精神病科住院的一組抑鬱或焦慮症患者，目的是驗證他們對先前治療的依從性，以及確定門診處方的抗抑鬱藥劑量是否足以達到血漿濃度的治療參考範圍。

使用TDM進行了一項開放的前瞻性試驗研究，以評估抗抑鬱藥物的依從性以及在普通門診中處方的抗抑鬱藥是否足量。

患者人群

因抗抑鬱藥物反應不足而入院的患者包括(1)年齡在18到65歲之間，根據ICD-10診斷為焦慮或抑鬱障礙；(2)患者已接受SSRIs或文拉法辛ER單藥治療或與其他精神藥物或軀體藥物聯合用藥超過2周，足以達到穩定狀態；(3)患者的臨床狀態允許所有藥物在住院前4天以不變的形式和劑量使用；(4)患者簽署住院治療知情同意書，明確同意將其臨床資料用於研究目的。用丙戊酸或卡馬西平（代謝抑制劑或代謝誘導劑）治療的患者被排除在外。該科室每天最多隻能吸菸20支，因此每天吸菸超過20支的患者被排除在外。對他們來說，吸菸習慣的改變可能影響了某些監測物質的代謝。

精神藥物的測定

在早晨服用抗抑鬱藥物的患者中，在入院當天（住院第一天）上午9點至11點之間抽取第一份血液樣本；當天的中午劑量是第一個在醫院服用的藥物。在接下來的幾天裡，病人在監督下服藥。在住院第4天採集另外兩份血樣，以監測依從性。第一個樣本是在用藥前的早晨(早上7:30)採集的，此時預期血藥濃度最低。第二次血樣是在給藥後2或6小時，此時預期達到峰濃度。採用超高效液相色譜-串聯質譜法對西酞普蘭、艾司西酞普蘭、帕羅西汀、舍曲林和文拉法辛ER的血漿水平進行了分析。

對治療依從性的評估

通過比較入院當天血漿中抗抑鬱藥物的濃度與住院第4天測量的濃度來評估患者的依從性。患者被要求在入院前像往常一樣服用晨間藥物。患者的初始血漿藥物濃度與入院第4天的比較，如果最低和最高值均擴大30%，則認為患者是具有依從性的。30％的限制被認為是之前研究中確定的分析方法的2個最大變異係數的總和——即23.8％，擴大到30%以消除其他藥代動力學引數影響預期的最小和最大血漿濃度(如飲食，確切的藥物攝入時間，個體藥物代謝等)。

評估門診處方抗抑鬱藥物劑量是否足量

根據AGNP2011修訂版，對在住院第4天給藥前獲得的藥物血漿濃度與推薦的血漿濃度治療參考範圍進行比較。當給藥前的第4天血漿水平處於治療參考範圍內時，抗抑鬱劑量被認為是足夠的。

評估個體藥代動力學的影響

通過比較最小和最大日劑量之間的間隔差異以及住院第4天個體藥物的最小和最大血漿水平之間的間隔，來評估個體藥代動力學對達到治療水平的影響。

研究結果

2011年3月至11月期間共納入83例住院患者。33例(39.8%，CI 29.2-51.1%)有抑鬱期心境障礙(ICD-10為F30-F33)；其他患者有焦慮障礙或由壓力引起的障礙(ICD-10, F40-F43)。其中64例(77.1%，CI 66.6-85.6%)女性，男性19人(22.9%，CI 14.4-33.4%)。患者平均年齡為40.3±12.2歲。患者接受帕羅西汀、艾司西酞普蘭、舍曲林、西酞普蘭和文拉法辛ER治療。

對治療依從性的評估

52例(62.7%，CI 51.3-73.0%)患者符合依從性標準。20例(24.1%，CI 15.4-34.7%)患者入院當天濃度低於入院第4天檢測到的最低濃度，並且下降30%。這表明這些患者服用的藥物量可能低於門診醫生推薦的劑量。11例(13.3%，CI 6.8-22.5%)患者入院當天血漿抗抑鬱藥物水平高於入院第4天測定的最高水平，提高了30%。這表明這些患者服用抗抑鬱藥物的量高於推薦量。依從性評估結果見圖1。

圖1 抗抑鬱藥物初始血漿濃度與住院第4天最低和最高濃度比較(n=83)

艾司西酞普蘭的依從性最低，僅有54.5%的患者比例。帕羅西汀的依從性最高(81.8%，CI 48.2-97.7%)。不同藥物間的依從性差異無統計學意義(p=0.568, Fisher精確檢驗)。

評估門診處方的抗抑鬱藥物是否足量

83名接受檢查的患者中有兩名被排除在這項分析之外，因為入院時藥物濃度無法檢測到；因此，在採集對照血液樣本時，不可能達到穩定的血藥濃度。第4天測定的最低血藥濃度有35例患者(43.2%，CI 32.2-54.7%)處於治療參考範圍內；35例患者未達到參考值範圍；11例(13.6%，CI 7.0-23.0%)患者超出治療參考值範圍。

圖2 入院第4天抗抑鬱藥最低血藥濃度與治療參考範圍的比較 (n=81)

服用帕羅西汀的患者中，血漿水平低於治療參考範圍的患者比例最高，達81.8%，平均日劑量為24.5±9.6毫克；其次為西酞普蘭組 (72.7%)，平均日劑量21.8±9.8毫克。在比較單獨用藥時，僅在服用帕羅西汀的患者中觀察到有統計學意義的結果(p< 0.05, z評分)。在達到推薦水平的各種程度的依從性之間，沒有觀察到統計學上的顯著差異（p=0.498，Fisher精確檢驗）。

評估個體藥代動力學的影響

當分析每種藥物的每日總劑量(mg)時，根據藥物的型別，最小值和最大值相差2-4倍，而第4天早晨的血藥濃度(ng/mL)相差5.2-28倍。結果總結在表1和圖3中。

表1 在第4天監測的抗抑鬱藥物的平均最大和最小日劑量(mg/d)和血漿濃度(ng/mL)

圖3 抗抑鬱藥物在相同日劑量下的個體間差異

結論及啟示

本研究顯示，83例患者中，52例(62.7%)具有治療依從性。入院第4天，35例(43.2%)患者的抗抑鬱藥物血漿水平在治療參考範圍內；35例患者未達到參考值範圍；11例(13.6%)患者高於推薦水平。結果表明，抗抑鬱藥物無反應者往往劑量不足或不依從。

據報道，18-70% 的患者不依從或部分依從精神藥物治療。然而，許多以前使用的評估依從性的方法(如問卷調查、藥丸計數和電子系統)可能低估了實際的藥物不依從率。治療藥物監測（TDM）通過先進的分析方法檢測體液（主要是血液）中的藥物及代謝物濃度，結合藥代動力學原理和資料分析，使臨床給藥方案個體化，以提高療效，避免或減少毒副反應，同時為藥物過量中毒的診斷和處理以及病人的用藥依從性提供重要依據。

Ostad Haji等人最近證明了TDM治療抑鬱症患者的成本效益。然而，衛生決策者通常沒有考慮到這一事實，TDM在常規臨床實踐中仍未得到充分利用。對於接受抗抑鬱治療的門診患者來說，TDM也未充分利用。部分應答者和非應答者經常是藥物劑量不足或不依從。門診測定抗抑鬱藥物的血漿濃度，並由臨床藥理學家對其進行解釋，然後再將患者轉介住院治療，因此應該是一種更常用的診斷工具。