撰文 | 胡小話

責編 | 兮

一碳單位(One-carbon units or 1C unit)是指氨基酸在分解代謝過程中產生的只含有一個碳原子的有機基團，也是核苷酸合成以及甲基化反應的重要底物。由於這些基團在生物體內不能以遊離的形式存在，通常由其載體四氫葉酸（THF）攜帶來參加代謝反應，統稱為一碳代謝(One-carbon metabolism)。一碳代謝是由葉酸迴圈（Folate cycle）和甲硫氨酸迴圈（Methionine cycle ）兩部分組成，其中，絲氨酸是一碳單位的主要來源。

自上個世紀60 年代Sidney Farber發現葉酸拮抗劑可以緩解兒童急性淋巴性白血病以來， 一碳代謝對於腫瘤發生發展的重要性就已經被知曉。隨後，一系列靶向一碳代謝的藥物，例如methotrexate和pemetrexed等化療藥相繼被開發出來，腫瘤治療也正式步入了化療的時代【1】。

葉酸迴圈的發生場所同時存在於線粒體和細胞質中，並由定位於不同亞細胞結構的同工酶來完成，例如催化serine代謝的SHMT1和SHMT2。最近的研究發現對於快速增殖腫瘤細胞，線粒體內由SHMT2介導的serine代謝是唯一的一碳單位的供體【2】。然而，與之相矛盾的是，抑制線粒體的葉酸代謝卻並不能有效的殺死腫瘤細胞，由此引出了一個非常重要的科學問題：胞質中的葉酸代謝是否也同樣可以為腫瘤提供一碳單位？

近日，來自以色列理工學院生物系的Tomer Shlomi研究團隊在Cell Metabolism上發表了題為Tumor Reliance on Cytosolic versus Mitochondrial One-Carbon Flux Depends on Folate Availability的研究文章，報道了胞質中的葉酸迴圈也是一碳單位的重要來源，並且他們的研究工作表明腫瘤細胞對於不同來源一碳單位的選擇性取決於細胞內還原性葉酸載體的表達。

首先，為了探究在生理條件下胞質與線粒體內的葉酸迴圈對於嘧啶合成的貢獻程度，作者利用同位素標記的[2,3,3-2H]serine進行示蹤,並將培養基中的folate濃度由RPMI中的2.2µM降至生理濃度的200nM。作者發現：在生理濃度條件下，胞質中葉酸代謝產生的1C units佔比顯著升高，並且在一些細胞系中(如CCRF-CEM 和Jurkat)甚至成為最主要的1C units來源。同時，作者也注意到仍有一些細胞(如MCF-7和HCT116)在兩種培養條件下都只去利用線粒體來源的1C units。

那麼是什麼原因導致不同細胞系之間具有如此大的差異呢？作者透過代謝組學分析發現：在生理濃度條件下，Jurkat細胞內嘌呤合成的中間代謝物的水平顯著降低，進一步的實驗表明是由於胞內folate pool 水平降低所致，而MCF-7和HCT116細胞內的folate水平在則可以維持在較高的水平。緊接著，透過比較一碳代謝相關基因的表達量，作者發現編碼還原性葉酸載體（Reduced folate carrier，RFC）的基因--SLC19A1的表達水平在依賴胞質葉酸代謝的細胞系中是顯著下調的。這些結果說明SLC19A1表達水平的差異導致了細胞對於外源folate利用能力不同，因此它們會選擇不同的方式來獲取1C units。

最後，考慮到RFC低表達的腫瘤細胞會依賴SHMT1介導的serine代謝，作者推測SHMT1或許可以成為這類腫瘤的一個新的干預靶點。他們發現在Jurkat細胞中敲除SHMT1會顯著抑制細胞的生長，而在培養基新增高濃度的folate則能很大程度逆轉這一表型。此外，在免疫缺陷的小鼠中SHMT1-KO的腫瘤的生長也得到了了顯著的抑制。

綜上，該研究團隊的工作證明了由SHMT1介導的胞質一碳代謝對於還原性葉酸載體低表達的腫瘤細胞而言是其一碳單位的主要來源，這一發現使得人們對於一碳代謝的重要性和複雜性有了新的認識。另外，他們的工作表明SLC9A1可以作為一個分子標誌物去預測腫瘤對於SHMT1抑制劑的敏感性，從而採取更加精準的腫瘤治療方案。

原文連結：

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.12.002

參考文獻

1. Chabner, B.A., and Roberts, T.G.J., Jr. (2005). Timeline: chemotherapy and the war on cancer. Nat. Rev. Cancer 5, 65–72.

2. Ducker, G.S., Chen, L., Morscher, R.J., Ghergurovich, J.M., Esposito, M., Teng, X., Kang, Y., and Rabinowitz, J.D. (2016). Reversal of cytosolic one-carbon flux compensates for loss of the mitochondrial folate pathway. Cell Metab.23, 1140–1153.