✎ 頂刊導讀目錄
1，AIM2炎性小體介導血管性痴呆小鼠模型的標誌性神經病理改變和認知障礙
2，反向眼跳是帕金森病凍結步態和步態網路連線的一個預測因子
3，阿爾茲海默症海馬CA1區的突觸組織的三維分析
4，FA的降解可降低Aβ神經毒性和阿爾茨海默氏症相關的表型
5，C/EBPβ是APOE的關鍵轉錄因子，並優先介導ApoE4在阿爾茨海默氏病中的表達
1，AIM2炎性小體介導血管性痴呆小鼠模型的標誌性神經病理改變和認知障礙
期刊：Molecular Psychiatry
慢性腦灌注不足對BCA AIM2 KO小鼠大腦皮層和海馬膠質啟用和髓磷脂表達的影響
慢性腦灌注不足與血管性痴呆（vascular dementia, VaD）相關。腦灌注不足可能會啟動複雜的分子和細胞炎症途徑，從而導致長期的認知障礙和記憶力減退。
研究使用了VaD的雙側頸總動脈狹窄（bilateral common carotid artery stenosis, BCAS）小鼠模型來研究其對先天免疫應答（特別是炎症小體訊號通路）的影響。透過全面的分析表明，慢性腦灌注不足會在不同的大腦區域誘導炎性體成分及其下游產物（IL-1β和IL-18）的複雜的時間表達和啟用，並促進凋亡和凋亡細胞死亡途徑的啟用。極化的神經膠質細胞活化、白質病變形成和海馬神經元丟失也以時空方式發生。
此外，在AIM2基因敲除小鼠中，觀察到炎症小體介導的促炎性細胞因子的產生、細胞凋亡和焦磷酸化減弱，以及對慢性小膠質細胞活化、髓磷脂分解、海馬神經元丟失以及BCAS後行為和認知缺陷的抵抗力。
研究已證明AIM2炎性小體的啟用實質上有助於慢性腦灌注不足誘導的腦損傷的病理生理，因此可能有希望作為減輕VaD認知障礙的治療靶點。
https://www.nature.com/articles/s41380-020-00971-5
2，反向眼跳是帕金森病凍結步態和步態網路連線的一個預測因子
期刊：Brain
我們進行了一項前瞻性研究，調查基線和5年疾病進展的標記物，包括帕金森體徵、認知狀態和動眼肌記錄，特別關注反向眼動潛伏期。從中分出兩組患者，分別是凍結組 (n = 17) 和沒有凍結症狀組(n = 8)。我們在基線期記錄整個大腦靜息狀態功能磁共振成像，確定人群反向眼動潛伏期與中腦的運動區域的網路連線。並招募25的同齡的健康志願者。
結果顯示，在基線時，與非凍結組相比，凍結組有相同的運動或認知體徵，但反向眼跳潛伏期增加(P = 0.008)。步態凍結的5年過程與反向眼跳潛伏期惡化相關(P = 0.0007)。基線的反向眼跳潛伏期也可預測步態凍結的發生(χ2 = 0.008)。中腦運動區域網路靜息狀態連線與 (1)基線時患者和健康志願者的反向眼跳潛伏期不同; (2)反向眼跳潛伏期在5年後進一步增加。
據此我們認為，反向眼跳潛伏期是步態凍結有5年病史的一個預測指標。我們的研究表明，與步態和凝視控制相關的功能網路在疾病過程中同時發生改變。
https://doi.org/10.1093/brain/awaa407
3，阿爾茲海默症海馬CA1區的突觸組織的三維分析
期刊：Brain
含有CA1區的人類海馬的顯微照片
阿爾茨海默病（AD）是痴呆症中最常見的一種，其特徵是認知功能的持續和進行性損害。AD通常與澱粉樣β肽的細胞外沉積和神經元內異常磷酸化的tau蛋白積累有關，即澱粉樣β和神經纖維病變。這些病理導致神經元變性和突觸改變被認為是構成AD認知功能障礙的主要神經生物學基礎。海馬體在AD的早期尤其脆弱。然而，絕大多數的電子顯微鏡研究都是在動物模型中進行的。
本研究利用聚焦離子束/掃描電子顯微鏡(focused ion beam/scanning electron microscopy，FIB/SEM)對AD不同階段患者CA1區錐體層和輻射層的突觸組織進行了廣泛的三維研究。在AD病例中，我們觀察到對照組與AD病例在突觸密度、興奮性和抑制性突觸的比例以及突觸的空間分佈方面沒有顯著差異，突觸形態正常。然而，突觸後靶點的分佈和突觸形狀存在差異。此外，在AD病例中，這兩個層中較大的興奮性突觸所佔比例較低。在疾病晚期的個體遭受最嚴重的突觸改變，包括突觸密度下降和其餘突觸的形態學改變。
考慮到AD病例顯示皮層萎縮，我們的資料表明，在疾病的早期階段，突觸的總數減少而不是密度降低，而這種減少在AD晚期受試者中更為嚴重。觀察到的海馬突觸改變可能代表了AD病例中漸進學習和記憶功能障礙的結構基礎。
https://doi.org/10.1093/brain/awaa406
4，FA的降解可降低Aβ神經毒性和阿爾茨海默氏症相關的表型
期刊：Molecular Psychiatry
APP/PS1小鼠中FA促進了Aβ聚集，加重了Aβ誘導的神經毒性
甲醛（formaldehyde, FA）的失調與阿爾茨海默氏病（Alzheimer’s Disease, AD）的發展有關，且AD患者和動物模型中的FA水平升高與認知功能受損密切相關。但FA在AD中的確切作用仍然未知。
研究發現澱粉樣β蛋白（amyloid-beta, Aβ）的絲氨酸serine8/26上的氧化去甲基化能夠誘導FA生成，並且FA與Aβ單體的β轉角中賴氨酸lysine28殘基交聯以形成Aβ二聚體，然後加速Aβ寡聚和體外原纖維的形成。然而，serine8/26、lysine28中Aβ42突變消除了Aβ自聚集。
此外，Aβ抑制能夠降解甲醛的酶——甲醛脫氫酶（formaldehyde dehydrogenase, FDH）的活性，導致FA積累。反之，過量的FA透過增加體內外Aβ寡聚體和原纖維的形成刺激Aβ聚集。甲醛清除劑NaHSO3或輔酶Q10對FA的降解可減少Aβ聚集、減輕神經毒性，並改善APP/PS1小鼠的認知能力。
研究證明了內源性FA對於Aβ自聚集至關重要，且清除FA可能是治療AD的有效策略。
https://www.nature.com/articles/s41380-020-00929-7
5，C/EBPβ是APOE的關鍵轉錄因子，並優先介導ApoE4在阿爾茨海默氏病中的表達
期刊：Molecular Psychiatry
C/EBPβ介導SH-SY5Y細胞中ApoE的表達
載脂蛋白Eε4（apolipoprotein Eε4, APOE4）等位基因是阿爾茨海默氏病（Alzheimer’s disease, AD）的主要遺傳風險因素，其蛋白質產物ApoE4主要透過影響β澱粉樣（amyloid-β, Aβ）蛋白和Tau蛋白（神經原纖維纏neurofibrillary tangles, NFTs）的沉積而在大腦中發揮有害作用。然而，決定其在衰老過程中和在AD中表達的分子機制仍不完全清楚。
研究顯示C/EBPβ充當APOE的關鍵轉錄因子，並以年齡依賴性方式介導其mRNA水平。C/EBPβ結合APOE的啟動子並提升其在大腦中的表達。在AD小鼠模型中敲除C/EBPβ會減少ApoE的表達和Aβ病理程序，而C/EBPβ的過表達會加速AD的病理過程，這可以透過抗ApoE單克隆抗體或透過特異的shRNA減少ApoE來減輕。值得注意的是，與ApoE3/3相比，C/EBPβ在人神經元中選擇性地促進更多的ApoE4表達，而不是在ApoE3中，這與在ApoE4/4的AD大腦中C/EBPβ的活化程度更高有關。
因此，研究的資料支援C/EBPβ是能夠暫時調節APOE基因表達，且在AD發病機理中調節ApoE4的關鍵轉錄因子。
https://www.nature.com/articles/s41380-020-00956-4