壓力大的時候，為什麼你會感到焦慮，為什麼你會茶飯不思？長期壓力會引起與壓力密切相關的皮質激素持續升高。持續升高的皮質激素會導致中腦邊緣系統的功能缺陷，進而造成認知功能損傷及神經精神疾病的發生。作為中腦邊緣系統關鍵腦區的腹側被蓋區，在動機和獎賞搜尋行為中起到重要作用。然而，我們對皮質激素如何作用於腹側被蓋區多巴胺神經元，以及其對獎賞動機行為的影響知之甚少。
華東師範大學心理與認知科學學院劉帥研究員領導的研究團隊於2020年12月28日，以Corticosterone Attenuates Reward-seeking Behavior and Increases Anxiety via D2 Receptor Signaling in Ventral Tegmental Area Dopamine Neurons 為題，在國際一流期刊Journal of Neuroscience線上發表研究成果。論文闡明瞭皮質酮在獎賞中樞腹側被蓋區多巴胺能神經元的作用機制和對焦慮及獎賞搜尋行為的影響，為相關疾病的治療提供了潛在的中樞靶點（圖1）。
圖1 皮質酮導致行為異常的神經機制示意圖
研究首先使用獎賞搜尋任務正規化和焦慮樣行為測試正規化，測試了行為表型的變化（圖2）。在獎賞搜尋任務中，皮質酮組動物會減少到明亮環境的食物區中去搜索高脂高糖食物的行為。在焦慮樣行為測試中（十字高架迷宮），皮質酮組動物呈現出開放臂進入次數和時間的顯著減少，體現出焦慮樣的行為表型。研究也透過總運動距離的測量，排除了運動能力缺陷導致行為變化的因素。以上測試發現，長期皮質酮組動物會表現出升高的焦慮樣行為和下降的獎賞搜尋行為。
圖2 長期皮質酮組動物表現出升高的焦慮樣行為和下降的獎賞搜尋行為
中腦腹側被蓋區多巴胺能神經元在獎賞搜尋行為及情緒障礙（包括焦慮樣行為）中扮演重要角色。長期皮質酮組動物的行為異常，是否與這些多巴胺能神經元的活動改變有關？透過對這類神經元進行離體全細胞電生理的記錄，發現在長期皮質酮組動物中，多巴胺能神經元興奮性顯著降低——在一定的時間內，相同的刺激會誘匯出更少的動作電位。除此之外，透過兩種電生理方法的測量，發現興奮性輸入的訊號傳遞也發生了下降的現象（圖3）。
圖3 長期皮質酮組動物腹側被蓋區多巴胺能神經元興奮性和訊號傳遞下降
那麼為什麼中腦腹側被蓋區多巴胺能神經元的活動會在長期皮質酮組動物上發生變化呢？研究透過測試神經元表面興奮性遞質受體電生理功能和內源性大麻素水平，排除了這兩種可能因素。經過對前人文獻的分析發現，腹側被蓋區多巴胺能神經元的胞體及其興奮性輸入的軸突末梢均存在多巴胺二型受體，多巴胺二型受體受到胞體周圍釋放的多巴胺啟用從而產生自抑制，這極有可能是皮質酮組動物多巴胺神經元的興奮性及興奮性輸入訊號降低的原因。
為了證實這個假設，研究透過電化學的方法檢測了腹側被蓋區神經元胞體周圍的多巴胺含量，發現長期皮質酮組動物腹側被蓋區的多巴胺濃度顯著增加。那麼，長期皮質酮動物腹側被蓋區多巴胺濃度升高，是否和多巴胺能神經元興奮性和興奮性傳入訊號降低這兩個現象之間存在因果關係？研究進一步使用多巴胺二型受體拮抗劑舒必利（Sulpiride，用於治療精神分裂症及抑鬱症相關疾病），來特異性阻斷多巴胺作用的訊號通路，結果發現多巴胺神經元的興奮性及興奮性傳入訊號得到恢復。這些測試結果表明，長期皮質酮組動物腹側被蓋區異常升高的多巴胺可作用於多巴胺二型受體通路，降低多巴胺能神經元興奮性及興奮性輸入訊號（圖4）。
圖4 皮質酮引起中腦腹側被蓋區多巴胺含量升高，舒必利能恢復多巴胺神經元興奮性及其興奮性輸入
在闡明瞭長期皮質酮對腹側被蓋區多巴胺能神經元作用機制的情況下，我們是否可以利用該機制阻斷皮質酮組動物異常升高的多巴胺神經元自抑制來恢復其行為呢？研究將舒必利微量注射入動物的腹側被蓋區，行為學結果表明其確實能夠有效改善長期皮質酮組動物的獎賞搜尋行為及焦慮樣行為。在使用行為學操作箱測試基於努力的動機行為研究中，微量注射舒必利至腹側被蓋區未能改變皮質酮組動物下降的動機水平，說明可能還有其他神經機制參與皮質酮介導的動機調控。研究同時也表明該藥理學操作並不會影響其運動能力。這些結果提示了腹側被蓋區的多巴胺二型受體可以作為一個治療皮質激素導致認知功能異常的潛在靶點（圖5）。
圖5 微量注射舒必利至腹側被蓋區能夠恢復獎賞搜尋行為並降低焦慮樣行為
華東師範大學心理與認知科學學院博士研究生彭貝貝為論文的第一作者，研究生徐啟寬，劉婧，Sophie Guo和卡爾加里大學的Stephanie Borgland教授對本項研究做出了重要貢獻和支援，劉帥研究員為論文通訊作者。本研究的合作單位包括：上海市長寧區精神衛生中心，華東師範大學-紐約大學腦與認知科學聯合中心（上海紐約大學），卡爾加里大學霍奇基斯腦研究所。該研究課題受到國家自然科學基金專案(31800856)，上海市浦江人才計劃（18PJ1402600），上海市衛生和計劃生育委員會重點專項(ZK2015B01)，上海市衛生和計劃生育委員會專案基金(201540114)和加拿大健康研究院專案（FDN-147473）的支援。
論文資訊：
Peng, B., Xu, Q., Liu, J., Guo, S., Borgland, S. L., & Liu, S*.(2020). Corticosterone Attenuates Reward-seeking Behavior and Increases Anxiety via D2 Receptor Signaling in Ventral Tegmental Area Dopamine Neurons. Journal of Neuroscience.
doi:10.1523/JNEUROSCI.2533-20.2020.
圖文｜彭貝貝
編輯｜張鵬騫