阿爾茨海默症為主的認知症是晚年致殘的主要原因。
阿爾茨海默症是美國第六大致死病因，1/10的65歲以上美國人患有阿爾茨海默症。
阿爾茨海默症是一種發病率極高的退行性神經疾病，65歲以後發病率為4%左右。隨著年齡每增長5歲，發病機率翻一倍，到85歲，發病率為40%左右。病人從最初的記憶錯亂，到後期行為能力失調、生活無法自理。不僅患者無法享受晚年生活，還給家人和社會帶來了極大負擔。
阿爾茨海默症發病隱蔽，目前也沒有有效的藥物可以治療。科學家們一直致力於研究阿爾茨海默症的發病機制，研究阿爾茨海默症從早期到晚期神經生理變化，開發有效藥物治療阿爾茨海默症。
阿爾茨海默症藥物開發的失敗率很高。雖然過去投入近千億，無功而返。儘管如此，世界各國大量的研究人員都在為此努力。
藥物研發的流程
很多人可能知道，進入3期臨床試驗的藥物，是最有希望上市的。很少有人知道，西藥研發的1期臨床、2期臨床、3期臨床有什麼不同？一般會有多少人試藥？
藥物研發過程中，臨床試驗的分期可從以下幾個方面加以區別：
受試者的人數
1期臨床試驗大概需要幾十名受試者，2期臨床試驗需要幾十名至上百人，3期臨床試驗一般需要幾百甚至上千人，且大多為世界範圍的多中心試驗。
受試者的型別
1期臨床試驗一般為健康受試者，除了某些特定的藥物如抗腫瘤藥物、抗艾滋病藥物。有時也會根據藥物和試驗內容的需要選擇特定的受試者，如性別要求（婦科用藥，激素等）；兒童或老人（特定人群用藥）；肝腎功能受損患者（特定適應症藥物）。2期和3期臨床試驗一般選擇患有目標適應症的患者。
試驗目的
1期臨床試驗：主要考察藥物的安全性和人體的耐受性。進行初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗。觀察人體對於新藥的耐受程度和藥代動力學，為制定給藥方案提供依據。
2期臨床試驗：主要考察藥物的有效性，藥物劑量和藥效之間的量效關係，同時觀察藥物的安全性。應用安慰劑或已上市藥物作為對照，對新藥的療效進行評價。在此過程中針對疾病的發生發展過程對藥物療效進行研究；確定3期臨床試驗的給藥劑量和方案。
3期臨床試驗：需要病人數百至數千人，再次測試藥物的安全性，觀察療效，是治療作用的確證階段。進一步驗證藥物對目標適應症患者的治療作用和安全性，為藥物註冊申請的審查提供充分的依據。
本期試驗的樣本量要遠大於比前兩期試驗，以獲取更豐富的藥物安全性和療效方面的資料，對藥物的益處/風險進行評估，為產品獲批上市提供支撐。
在研藥物盤點
阿爾茨海默症表現為大腦中毒性蛋白堆積、纏結。同時在載脂蛋白、神經遞質受體、神經炎症、細胞凋亡、代謝、生長因子等各方面存在異常。藥物研發主要針對這些變化進行干預。
2019年有132種藥物在進行臨床實驗。28種藥物進入3期實驗，74種藥物進入了2期實驗，30種進入了1期實驗。有19種藥物主要目標是改善認知能力，14種藥物旨在治療神經精神病和行為症狀。能進入2期和3期的藥物主要還是以改善、降低大腦中澱粉樣蛋白含量為主要任務。
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31334330/
2020年3月以前的實驗，共有121種藥物在進行臨床實驗。36個實驗處於3期，73種藥物處於2期，27個實驗處於1期。12種藥物的目的是改善認知能力，12種藥物用於改善和治療精神、行為症狀。與前幾年的藥物研發對比，目前藥物研發越來越注重非澱粉樣蛋白的疾病標誌物作為治療靶點，比如炎症、突觸，以保護神經元、血管因子等為目標。
https://alz-journals.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/trc2.12050
處於臨床3期實驗的藥物
20年處於3期的藥物有29種，4種藥物針對認知能力，8種藥物針對行為症狀。針對tau纏結的實驗有一個（n = 1; 5.9％），2個實驗針對炎症/感染/免疫（n = 3; 17.6％），1個實驗針對代謝和生物能（n = 2; 11.8％），2個實驗針對脈管系統（n = 2；5.9％），4個實驗用於恢復大腦突觸可塑性/神經保護作用（n = 4；23.5％）。3期的實驗一共有554名被試，平均療程為240周。
由於阿爾茨海默症是一個病情隨時間發展的疾病，幾乎所有的臨床實驗所費的時間都不短。預防試驗的持續時間為375周（178個治療周）；輕度認知障礙、輕度AD患者的試驗持續時間為275周（99個治療周）；輕度至中度AD患者的試驗持續時間為223周（38個治療周）。
處於臨床2期實驗的藥物
臨床2期實驗有73個實驗，涉及65種藥物。6種藥物針對認知能力，4種藥物針對行為症狀。有15種藥物在研究對神經突觸的改善作用，4種藥物研究抗炎症、抗感染增強免疫力的能力，6種研究大腦代謝能力，4種藥物研究血管因子。
二期實驗中有兩項實驗是預防阿爾茨海默症的實驗。與3期相比，2期實驗的持續時間更短、參與人數更少。平均持續時間為192周，治療週期為43周，每項實驗包含137名被試。
處於臨床1期實驗的藥物臨床1期有27種藥物，兩種是針對認知能力的藥物。針對炎症的實驗有6個，代謝能力的實驗有3個，2個實驗針對生長激素，3個實驗針對表觀遺傳能力。平均每個實驗持續時間116周，每項實驗參與的人數為43人。
目前受關注較大的阿爾茨海默症藥物主要是由我國自主研發的藥物GV-971、美國渤建公司極具爭議性的阿杜那單抗，以及BAN2401。
GV-971是2003年以來第一個被批准用於治療阿爾茨海默症的藥物，這個藥物是由中國科學院、中國海洋大學和上海的製藥公司聯合研發的藥物，共1199名受試者參與了三期的臨床試驗，2019年12月29日由國家藥品監管局批准上市。美國食品藥物管理局FDA今年4月份批准了這項藥物臨床3期的實驗申請。
阿杜那單抗是一種單克隆抗體，主要靶向去除纖維狀的澱粉樣蛋白，從而改善阿爾茨海默症病人腦中毒性蛋白累積造成的嚴重認知障礙。臨床實驗研究結果顯示，阿杜那單抗減少了腦澱粉樣蛋白的含量，能有效降低認知障礙程度。但今年10月份，FDA召開了阿爾茨海默症藥物研討會，在最後的專家投票環節，11個專家中收到了10個反對票，1票不確定。因此，FDA暫時擱置了阿杜那單抗的上市申請。
BAN2401是一種針對纖維前澱粉樣蛋白的單克隆抗體，他們的2期實驗結果顯示這個藥物能夠降低澱粉樣蛋白、改善認知能力。近期卻因為3期實驗的效果不顯著，放棄了實驗。雖然後期在加重了劑量後，發現3期實驗還有效，但是和對照組實驗結果顯著性不明顯。2020年2月的時候，阿爾茨海默症研究協會宣佈，美國NIH和Eisai會共同資助繼續完成這項研究的三期實驗，7月開始，為期4年。
https://www.alzforum.org/therapeutics/ban2401
隨著科學技術的不斷蓬勃發展、科研基金的大量投入，我們會找到越來越多的方法和角度去治療、干預阿爾茨海默症。會有更多的藥物處於臨床實驗和審批階段中。相信不久的將來，治癒阿爾茨海默症將不再困難。
阿爾茨海默症不僅發病隱蔽，目前也沒有有效的藥物可以治療。研究阿爾茨海默症藥物開發歷程，可以深入瞭解藥物開發的演變過程，最佳化開發實踐。
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