《拯救大兵瑞恩》
作者 | Charlie Wood
翻譯 | 王貝依
審校 | 酷炫腦主創 & 陳陽
科學家正在尋找不存在成癮風險的嗎啡。
在新冠病毒大流行的陰影下，地下毒品市場正悄悄推動著阿片類藥物成癮的現象持續蔓延。2020年5月，美國醫學協會（AMA）警告稱，疫情的存在讓成癮者很難得到戒癮治療，導致用藥過量的悲劇頻頻發生。這些悲劇的背後其實也有醫學界的無奈。目前還沒有什麼藥物既能有效減輕疼痛，又不存在成癮風險。
在尋找新型止痛藥的道路上，科學家們當前的研究焦點集中在人體感知疼痛的基本生物學通路上。疼痛感是如何產生的呢？這首先要從一組嵌在細胞膜上的蛋白質說起。這些膜蛋白就像細胞表面的一個個通道，能夠透過開啟和關閉來控制鈣離子出入神經細胞。這是神經系統傳遞訊號的一種方式。而這些蛋白通道在神經科學裡則被稱為“鈣離子通道”。我們所有的動作、思維、感覺、記憶，從心臟跳動到說話的能力，都離不開離子通道。離子進入神經元后，促進了神經遞質的釋放，使訊號能從一個神經元傳遞到下一個神經元，以此實現各種生理功能。
Sara Feijo/Brown University
布朗大學的神經學家、神經科學學會的前任主席戴安﹒利普斯科姆（Diane Lipscombe），幾十年來致力於研究不同型別的鈣離子通道，試圖理解它們對神經元活動的影響。“鈣離子通道是神經系統中訊號形成的起點。”利普斯科姆說。她的研究主要關注一種特殊的鈣離子通道，“N-型電壓門控鈣離子通道2.2”。這種鈣離子通道亞型也簡稱“2.2通道”，在痛覺感受神經元的神經末梢占主導地位。
利普斯科姆指出，諸多疼痛感受器中，2.2通道是很特別的一種。它對阿片類物質尤其敏感，這也是新止痛藥開發的一個重要靶點。
自古以來，人類就在用阿片類藥物緩解疼痛。包括嗎啡在內的所有阿片類藥物，一部分藥理作用就是阻止2.2通道的開啟。然而，這些藥物在抑制疼痛的同時，也會導致上癮。以一種慢性疼痛藥物——普萊特(Prialt)為例，它能夠干擾脊髓中傳遞疼痛的鈣離子通道，以此來減少疼痛，但同時也會使患者產生幻覺和神志不清。理想的疼痛治療方法是隻關閉身體疼痛網路中的鈣離子通道，而不影響其他鈣離子通道的正常功能。哈佛大學的神經生物學家布魯斯﹒比恩（Bruce Bean）認為，科學家們尋找的是某種有針對性的工具，能夠特異性地阻止疼痛訊號的傳導，而不是讓整個大腦陷入異常。
這種不同通道分類聚集的現象是神經系統在神經元分化、成熟、突觸形成等過程中所採用的一種策略。利普斯科姆猜測，不同的大腦區域可能會有特定的鈣離子通道聚集。例如，小腦和丘腦的鈣離子通道就略有不同。
人體內的DNA提供了生命的藍圖，指導著細胞中蛋白質的合成。在這個合成過程中，DNA雙螺旋結構中的遺傳指令被轉錄成RNA副本（一條攜帶著遺傳資訊的單鏈）。然後，這個單鏈裡的轉錄資訊被讀取並翻譯，最後合成功能各異的蛋白質。
shutterstock.com/Designua
這個看似直截了當的過程中，包含了一個叫做“RNA選擇性剪接（alternative RNA splicing）”的現象。DNA上有兩類不同的片段，即參與編碼的外顯子（exos）和不參與編碼的內含子(intron)。內含子常常存在於相鄰的外顯子之間，這就造成DNA上合成蛋白質的指令不再是一串連續的密碼，而被分割成了不連續的片段。在RNA副本或信使RNA的生成過程中，細胞需要去除內含子，把外顯子拼接在一起，建立用於生成蛋白質的模板。而這種剪接方式不是固定的，它的細微變化則最終決定了蛋白質上的差異。
利普斯科姆研究中，2.2通道的工作模式亦是如此。最近，她的團隊發現RNA選擇性剪接機制對周圍神經損傷相關的慢性疼痛起到了重要影響。
研究小組重點探究了2.2通道的功能核心——Cacna1b蛋白質的基因編碼過程。在痛覺神經元（又稱“疼痛感受器”）中，有一種RNA剪接方式會產生特定的一類2.2通道，叫做e37a。這個通道能增強嗎啡的止痛作用。若是換一種RNA剪接方式，則會產生另一類通道——e37b通道。與e37a正好相反，它會讓嗎啡的止痛效果降低。更重要的是，在神經受損之後，痛覺神經元會加速形成e37b通道，阻礙嗎啡發揮止痛效果。
利普斯科姆團隊挖掘了公開的生物資訊資料庫，尋找能夠結合DNA或信使RNA某些特定位點的蛋白質。這些位點需要滿足一個要求：能夠編碼e37a通道或e37b通道的蛋白質合成。結果，他們發現了一種廣泛存在的、能夠結合DNA來調控基因表達的蛋白質。它可以識別小段的DNA序列，與之結合，並促使這些區域保持開放，使細胞機制能夠進一步產生RNA並製造蛋白質。
然而，如果DNA上出現了甲基化，也就是由一個碳原子和三個氫原子組成的分子（甲基基團），蛋白質的合成就會變少甚至停止。甲基化就像一個停止訊號，在不改變DNA序列的情況下，改變了基因表達。利普斯科姆和她的團隊發現，當DNA甲基化水平較低時，對嗎啡敏感的e37a通道在痛覺神經元中就會佔主導地位。反過來，當 DNA中編碼e37a通道的區域有較多甲基化引入時，e37b通道則會形成。
在神經損傷的小鼠模型中，研究人員觀察到，即使e37a的DNA一開始沒有甲基化，但隨著時間的推移，甲基化會慢慢形成，使e37a通道的表達受阻，而e37b通道的表達增多。這種機制可能就是神經受損產生疼痛的根源。
利普斯科姆認為，進一步瞭解甲基化模式如何影響不同鈣離子通道的產生，有朝一日會發展出更有針對性的止痛藥，包括成癮在內的各種副作用也會更少。
Soto, E. J. L., & Lipscombe, D. (2020)
“這是一個新穎的方向”，比恩說，“如果不是利普斯科姆的工作，其他人很難想到從這個角度來研究疼痛的分子機制。”同時，他認為這項研究的重要性遠遠不止於藥物開發本身，它也在基礎科學的層面上揭示了離子通道的複雜性。
利普斯科姆也認為，基礎科學研究不止對新藥的研發有益。就像遺傳學家破譯DNA如何成為基因藍圖一樣，她希望繼續深入研究甲基化如何驅動特定位點的蛋白質通道變異。如果能夠找到具體的編碼方式，就可以預測什麼樣的離子通道會在某個特定神經系統區域內產生。這無疑將為神經科學的研究和應用提供更多新的可能。