癌症的母嬰傳播非常罕見，之前只有極少數透過血液傳播淋巴瘤的案例。而就在今天，日本國立癌症研究中心報告了一種更令人意想不到的癌症傳播方式，而這也是首次發現宮頸癌的母嬰傳播。在這2例傳播事件中，癌細胞的母嬰傳播導致新生兒在出生後發展出了肺癌，在接受治療後好轉，但2位母親卻不幸逝世。

本週四，日本國立癌症研究中心報道了2例宮頸癌母嬰傳播事件。在這2例傳播事件中，初生嬰兒的母親在生育時均未意識到自己已患宮頸癌，而嬰兒在出生後逐漸發展出了肺癌。案例以簡報的形式，刊登在《新英格蘭醫學雜誌》上。據該簡報，這是全球首次觀察到宮頸癌的母嬰傳播，且其傳播方式和性質對醫學界來說都是極為有用的資訊。

第一例案例中，在男嬰出生前7個月，嬰兒的母親曾篩查過宮頸癌，結果為陰性。但在嬰兒得到癌症診斷、母親再次檢測宮頸癌時，結果則為宮頸鱗狀細胞癌陽性。嬰兒在23月大時出現了持續2周的咳嗽症狀。胸部計算機斷層掃描（CT）顯示，嬰兒左右肺的氣管中出現了幾個陰影團。在發現異樣後，醫生立刻對嬰兒進行了肺部活組織檢查，並在肺部組織中發現了神經內分泌癌（neuroendocrine carcinoma）。

第二例案例中的病人則是一名男孩，男孩的母親在生育時曾篩查出宮頸息肉，但該腫瘤呈良性，醫生評估其轉移風險不大，因此允許嬰兒正常出生。男孩在6歲時因胸部疼痛而入院檢查。醫生在檢查時，發現男孩的左肺中存在陰影。進一步分析表明男孩患有肺部黏液腺癌（mucinous adenocarcinoma）。

極為罕見的傳播方式

母嬰癌症傳播極為罕見，且傳播通常由血液作為介質。2004年，一名29歲的女性在懷胎29周時診斷出了B細胞淋巴癌，隨後，8個月大的嬰兒也診斷出了相同的癌症。負責調查該事件的研究人員在報告中表示，嬰兒體內的淋巴癌和過往報道的許多母嬰傳播淋巴癌一樣，都是由血液傳播的。這名母親和嬰兒都不幸死於癌症。根據2018年的一項統計，平均每1000例出生中就有1例涉及患癌母親，而平均每50萬例這樣的出生事件中，才有一例母嬰癌症傳播——也就是說，平均5億次生育中才會出現一次這樣的案例。

但在本次肺癌事件中，論文的第一作者荒川歩醫生指出，與其他母嬰癌症傳播事件不同，這2個案例中的肺癌很可能源自“含有腫瘤細胞汙染的陰道液體”。在出生後的呼吸中，嬰兒碰巧將含有腫瘤細胞的液體吸入了肺部，這些來自母親宮頸的腫瘤細胞迅速在新生兒的肺部紮根生長。這樣的案例雖然罕見，但正如荒川歩醫生所說，我們應當告知患有宮頸腫瘤的母親，她們身上的腫瘤細胞可能脫落並汙染陰道液體。

需要注意的是，如果這2個案例中的23月嬰兒和6歲男孩只是單單診斷出了肺癌，醫生是無法在肺癌和他們母親的宮頸癌之間建立聯絡的。幸運的是，在醫院例行執行的下一代基因測序（next-generation sequencing）中，研究人員發現2位母親和她們孩子的癌症組織十分相似：在對114個癌症相關基因的測定中，他們發現孩子癌細胞中出現的突變，與他們母親癌細胞中存在的突變十分相似。例如，第一例病例的肺癌細胞中出現了與其母親的癌細胞相同的KRAS基因變異；KRAS基因是典型的原癌基因（proto-oncogene），其變異與癌症緊密相關。

進一步分析揭示了“破案”的關鍵線索：孩子的癌細胞中不含Y染色體，而他們的生殖細胞（作為與癌細胞的對比）中卻正常包含了Y染色體。這意味著，2名肺癌兒童的癌細胞很可能來自於女性；更重要的是，孩子的癌細胞中含有人類乳突病毒（Human Papillomavirus，簡稱HPV）。據一項發表於《病理學雜誌》的研究統計，99.7%的宮頸癌都由感染HPV造成，2名兒童母親的宮頸癌也不例外。

病例1、2的許多肺癌細胞只帶X染色體（熒光原位雜交影象中標記為粉色）。圖片來源：Arakawa et al., NJEM，翻譯製圖：羅丁豪

結合前後3項證據，醫生作出了診斷：孩子們的癌細胞極有可能源自他們的母親。

治癒肺癌

在2名兒童的肺癌獲得正式診斷後，下一個問題就是治療。

確診於23個月的嬰兒在確診後的一年內並未接受治療：嬰兒的母親在孩子確診後，堅持讓醫生不為嬰兒治療，而只是定期回到醫院進行檢查。幸運的是，在異體癌症細胞的入侵下，機體會自動以排異免疫反應（alloimmune response）抗擊來自外界的細胞。因此，當母親將孩子送往日本國立癌症研究中心時，孩子的肺癌已有好轉，然而癌症細胞仍在孩子的氣管內堆積。醫生為孩子開具了5輪順鉑（cisplatin）和伊立替康（irinotecan）治療與2輪卡鉑（carboplatin）和依託泊苷（etoposide）治療。但在多輪藥物治療後，孩子的肺癌仍然存在。因此，醫生決定緊急採用正在進行臨床試驗的免疫療法：納武利尤單克隆抗體（nivolumab）治療。納武利尤單抗屬於免疫檢查點阻斷劑（immune checkpoint inhibitor）的一種。

要想在人體內順利繁殖，癌細胞就要躲避人體的免疫攻擊。大部分癌細胞都因此演化出了抑制免疫系統的能力。在這些能力中，最有用的莫過於啟用人體免疫系統自帶的“關閉按鈕”——免疫檢查點。典型的免疫檢查點包括CTLA4、PD-1和PD-L1，這些檢查點蛋白一旦啟用，就會抑制免疫反應。在正常的人體內，這些免疫檢查點能防止免疫系統攻擊人體自身的細胞。但癌細胞利用了這一點，透過啟用這些檢查點蛋白，使人體免疫系統對癌細胞的出現“不聞不問”，這才助長了癌細胞的泛濫。

作為免疫系統的關鍵細胞，T細胞會表達PD-1受體；腫瘤細胞能演化出啟用PD-1受體的能力，從而逃避免疫反應。圖片來源：Fuereder, memo，翻譯製圖：羅丁豪

因此，治療癌症的一個好方法則是不啟用這些“關閉按鈕”。以PD-1為例，這是一個表達在免疫細胞表面的蛋白。如果能在癌症患者體內，用藥物將PD-1“擋住”，不讓癌細胞啟用PD-1，就可以保持免疫系統的一部分正常功能，讓免疫細胞向癌細胞進攻。納武利尤單抗就是這樣的藥物。

在接受了4輪納武利尤單抗治療後，第一個病例的肺癌開始緩解。在14輪納武利尤單抗治療和肺葉切除術（lobectomy）後，第一個病例的肺癌已被完全清除，並在其後12個月內再未復發。然而不幸的是，孩子母親的癌症已大面積轉移，免疫療法也無力挽救其生命。母親於5個月後逝世。

第二個病例中，6歲男孩的母親在確診宮頸癌2年後逝世。男孩在接受傳統藥物療法後出現了癌症緩解，但肺癌在停藥3個月後於男孩的左肺中復發。隨後的多輪藥物治療未顯示出較好療效，醫生只好為他實施了全肺切除術（pneumonectomy）。在術後15個月的隨訪中，男孩的肺癌都未再復發。

防患於未然

宮頸癌細胞能從子宮內脫落，進入血液、羊水或陰道液體中，增加新生兒的吸入、患癌風險。在發表於《新英格蘭醫學雜誌》的論文中，荒川歩醫生等人寫道：“鑑於患宮頸癌的女性中，順產會帶來母嬰腫瘤傳播的風險，剖腹產應變為宮頸癌母親的推薦生產方式。”

但在一項採訪中，美國癌症協會HPV相關癌症研究的高階主任黛比·薩斯洛（Debbie Saslow）和得克薩斯大學的婦科癌症學家夏農·內維爾·韋斯廷（Shannon Neville Westin）表示了反對意見。她們認為，在更改臨床建議前，學界需要更多宮頸癌透過順產發生母嬰傳播的案例資料。

薩斯洛指出，很多日本人“對HPV疫苗持敵對態度”，“由於一些未經證實的質疑，日本出現了大規模的疫苗接種率下跌。”HPV疫苗接種專案的失敗本身已足以導致宮頸癌患病率上升。薩斯洛還表示，她得知“日本的宮頸癌篩查率非常低。”所有這些因素，都可能是造成了本次報告的2例病例的“兇手”。因此，在進一步確定宮頸癌的母嬰傳播風險前，我們或許可以透過加大篩查宮頸癌的強度，來預防這類傳播事件的發生。

（撰文：羅丁豪）