富馬酸替諾福韋二吡呋酯上市已十餘年, 因其服藥方便、患者耐受性良好而被廣泛用於抗HIV的一線治療同時合併治療乙肝。但隨著臨床實踐的不斷深入, 相關腎毒性不斷被發現並逐漸引起臨床醫生的重視。

富馬酸替諾福韋二吡呋酯 (tenofovir disoproxil fumarate, TDF) 屬於核苷類逆轉錄酶抑制劑, 為替諾福韋 (tenofovir, TFV) 的前藥, 可有效抑制特定病毒複製, 自2001年起被美國食品藥品監督管理局批准用於治療HIV感染]。該藥半衰期較長 (約72小時) , 每天一次給藥, 提高了需長期用藥患者的依從性, 又因其抗病毒作用強, 耐藥率相對低,被列為初始抗HIV治療的一線用藥。但是, 隨著臨床用藥時間的不斷深入, TDF相關性腎損害的病例不斷被報道, 諸如腎小管壞死、急性腎衰竭及Fanconi綜合徵等。

富馬酸替諾福韋二吡呋酯相關腎毒性的流行病學

最初對TDF腎毒性的認識起源於多西夫韋酯及阿德福韋酯, 三者均屬無環類核苷類似物, 具有相似的結構, 後兩者腎毒性表現為明顯的腎功能異常及低磷血癥。臨床前期使用TDF的體外培養細胞及實驗動物中並未出現顯著腎臟毒性, 或僅在大劑量使用時才出現。但不斷被用於臨床實踐後, TDF誘導的腎病逐漸成為備受關注的問題。Scherzer等對10841例HIV陽性患者的隨訪發現, 每年暴露TDF後發生蛋白尿、急性腎衰竭及慢性腎衰的風險分別增加34%。

目前該領域的多數研究集中於歐美白種人, 使用TDF後各種腎損害的發生率大約為2.4%。近年來有關亞洲黃種人及非洲黑人的報道不斷增加。Mizushima等對越南771例HIV感染者的橫向研究發現, 慢性腎功能衰竭的發生率為7.3%, 其中重度腎功能衰竭僅為0.3%, 7.0%患者表現為輕中度慢性腎衰, 多因素迴歸分析提示TDF是CKD發生的獨立危險因素。Chikwapulo等對非洲馬拉維439例初始治療使用TDF的患者進行為期18個月的隨訪觀察, 發生腎毒性的機率為4.0%。以上結果說明TDF誘導腎毒性不容忽視。

富馬酸替諾福韋二吡呋酯相關副作用

急性腎衰竭

急性腎衰竭臨床常表現為血肌酐和尿素氮進行性上升, 尿常規示尿液渾濁、蛋白尿等, 尿沉渣可見腎小管上皮細胞、上皮細胞管型和顆粒管型等。

範可尼綜合徵

範可尼綜合徵是一種腎小管功能障礙性疾病, 以近端小管功能紊亂為特徵。

尿崩症

尿崩症是由於腎小管重吸收水的功能障礙, 導致多尿、煩渴、低比重尿或低滲尿等臨床表現。

骨痛及軟骨病富馬酸替諾福韋二吡呋酯所致腎毒性常有低磷血癥的表現, 但致骨痛及軟骨病較少。 防治措施及適當的監測

整體來說, 目前對TDF腎毒性最好的預防措施是根據腎功能及體重指數計算給藥劑量, 用藥期間密切監測腎功能的變化。儘管TDF腎毒性相關風險因素已經確認, 如高齡、男性、體重指數較低、有腎損傷基礎等, 但TDF腎損傷也可能發生在沒有風險因素的患者中。

美國傳染病學會HIV治療協會推薦接受TFV治療的患者, 應至少每6個月監測e GFR(腎小球濾過率)及血清磷酸鹽的水平, 同時應監測蛋白尿及葡萄糖尿;治療第1年, 建議更加密切監測 (如每3個月) 以防腎功能的早期快速變化。

EASL也釋出了使用TDF的相關指南, 建議在使用TDF前監測血肌酐及e GFR。同時推薦所有使用TDF的患者應根據其腎臟情況, 每3~6個月監測血肌酐、e GFR及磷酸鹽的水平。

總結：

TDF是一種有效的逆轉錄酶抑制劑, 可用於HIV及HBV的治療。動物研究已經證實長期給予超過治療劑量的TDF可引起腎小管損傷。目前認為TDF腎損傷是由於TFV在腎小管蓄積, 從而引起線粒體損害, 但證據尚不充分。為了減少TDF的腎損傷, 建議使用TDF前, 監測患者腎功能, 評估TFV腎毒性與獲益的可能。用藥期間至少每6個月監測e GFR及血清磷酸鹽的水平, 對具有高危因素的患者建議每3個月進行測定。使用TDF出現腎功能損害, 應及時計算肌酐清除率確保TDF的給藥劑量合理。當肌酐清除率<50 m L/min時, 應調整劑量。若調整劑量後腎功能好轉, 則可繼續使用, 若腎功能進一步惡化, 則應停用TDF。同時注意藥物間相互作用, 並避免與有腎毒性的藥物聯合使用, 如兩性黴素、膦甲酸鈉、慶大黴素或環孢素等。總之, 若服藥劑量合理, 加強監測, 可有效減少TDF致腎損傷的發生。

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參考文獻：

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薛曉拉 陳媛媛 王延濤 夏玉潮 鄭州市第六人民醫院藥劑科 替諾福韋酯相關腎毒性研究進展