EGFR相關的靶向藥已經廣泛應用，但是當藥物繼發耐藥的時候，很多人還是手忙腳亂，其中有一種選擇是藥物加量，但是，這時候加量合理嗎？要想回答這個問題，我們需要從三個維度反問，什麼基因？什麼藥？怎麼耐藥了？

為了方便大家理解，這樣幾個名詞的解釋，大家在閱讀過程中不明白可以返回來看。

IC50：是指被測量的拮抗劑的半抑制濃度。在凋亡方面，可以理解為一定濃度的某種藥物誘導腫瘤細胞凋亡50%，該濃度稱為50%抑制濃度，即凋亡細胞與全部細胞數之比等於50%時所對應的濃度，IC50值可以用來衡量藥物誘導凋亡的能力，即誘導能力越強，該數值越低，當然也可以反向說明某種細胞對藥物的耐受程度。

最小有效劑量：指藥物作用於機體,使機體出現有效作用或出現藥理效應的劑量，或稱閾值量。

最大耐受劑量：指在藥物急性毒性實驗中，藥物不引起受試物件出現死亡的最高劑量。若高於該劑量即可能出現死亡。

EGFR敏感型突變：EGFR 19外顯子缺失突變（19 Del）或EGFR 21外顯子858密碼子錯義突變（L858R），當然二者同時出現也算作敏感型，只是很罕見。

EGFR少見敏感型突變：EGFR 18外顯子G719A、EGFR 20外顯子S768I、EGFR 21外顯子L861Q三種突變。

EGFR 20插入突變：EGFR的20外顯子出現鹼基序列重複或者加入原本不在此段序列的鹼基，也就是排隊的時候有人來插隊，在基因檢測報告裡能看到ins或者dup。

“緩慢耐藥”：腫瘤增大幅度沒有達到進展（PD）的評估標準，仍然被視作穩定（SD），或者腫瘤沒有增大，而特異性腫瘤標記物進行性上升（連續且幅度較大）。

無論是基因角度、藥物角度還是耐藥情景，其實都離不開一種原理，就是靶向治療的量效關係。這個量效關係用藥物的IC50表示，當用藥後的血藥濃度明顯高於IC50的時候，治療效果往往就很好；而常規用藥的血藥濃度在IC50附近，這時如果沒有達到最大耐受劑量，那麼加量就可能可行；最後就是最大耐受劑量的服用藥物，血藥濃度仍遠低於IC50，這時候加量只是在給副作用增加籌碼，卻沒有多大的機會提升治療的有效性。

接下來，我們就從基因角度、藥物角度、耐藥情景分別來看各種狀況下的藥物加量是否合理。

EGFR敏感型突變，吉非替尼（易瑞沙）或埃克替尼（凱美納）治療繼發耐藥

這裡需要說明一下，吉非替尼（易瑞沙）250mg/1次/天是最小有效劑量，埃克替尼（凱美納）125mg/3次/天，略高於最小有效劑量，二者的常規使用量都是最大耐受劑量的1/3，因此，當出現繼發耐藥的時候，加量是相對安全的，但是未必合理，只有兩種情況下可以考慮：

（1）EGFR敏感型突變，尤其是L858R突變的繼發“緩慢耐藥”，易瑞沙、凱美納都可以考慮加量，不過對比加單藥化療、加貝伐珠單抗、維持不變，哪一個更好仍然值得詳細考慮和探究，至少現在大多數人接受的是稍作改變，包括加藥量或聯合治療，並且不重新檢測和更換治療藥物。

（2）L858R突變的埃克替尼（凱美納）治療明確進展耐藥，如果腫瘤沒有爆發進展到威脅中樞神經或者引發骨折風險，加量值得考慮，這個想法源於2020年ASCO會議公佈的埃克替尼（凱美納）雙倍劑量，即250mg/3次/天在L858R突變中的PFS明顯優於常規劑量，只不過如果有機會重新基因檢測，還是儘可能選擇相信高科技的方法做出個體化的選擇。

EGFR敏感型突變，厄洛替尼（特羅凱）治療繼發耐藥

這種情況下，如果沒有醫生安排嘗試，絕對不要自行厄洛替尼（特羅凱）加量，因為厄洛替尼（特羅凱）150mg/1次/天的劑量已經是最大耐受劑量了，加量就有因嚴重毒副作用致死的風險。

EGFR敏感型突變，阿法替尼（吉泰瑞）或達可替尼（多澤潤）治療繼發耐藥

兩個藥物其實都有多個劑量選擇，2020年的一項研究結果提示，如果是小劑量二代藥使用過程中出現耐藥，加量至最大耐受劑量是可選擇的有效方法之一，當然，原則還是沒有爆發進展到威脅中樞神經或者引發骨折風險。

EGFR敏感型突變（或加T790M突變），奧希替尼（泰瑞沙）治療繼發耐藥

不同於一代靶向藥，奧希替尼（泰瑞沙）既非最小有效劑量，也非最大耐受劑量，不過相對來說，已經接近最大耐受劑量；也不同於二代靶向藥，奧希替尼（泰瑞沙）沒有多個劑量階梯，只有80mg/1次/天的一個常規用藥檔位，那麼奧希替尼（泰瑞沙）繼發耐藥之後應該加量嗎？只有很少情況適合，這個情況就是腦膜轉移，並且最好是有腦脊液基因檢測證實有EGFR敏感型突變，此時的奧希替尼加量較為合理，不過，厄洛替尼（特羅凱）聯合貝伐珠單抗也是一個優勢選擇，如果腦脊液查到T790M突變，奧希替尼加量就是最佳選擇。

至於其他的耐藥型別呢？我們要明白一個狀況，奧希替尼（泰瑞沙）的靶點是什麼，EGFR敏感型突變（19Del、L858R）、EGFR少見敏感型突變（719、768、861）、EGFR一代藥耐藥後最常見的繼發突變——T790M，還有一些極其罕見的突變還不如二代藥控制率高，除此之外現階段認為沒有了，那麼奧希替尼（泰瑞沙）耐藥之後會出現什麼呢？一張反覆使用的老圖再來看看吧。

這裡有多少EGFR相關的突變出現呢？所以奧希替尼（泰瑞沙）加量的盲試選擇並不明智，包括腦實質（大腦、小腦、腦幹）轉移新增/進展，有效率低，副作用大。

還有一個情況就是，部分患者這時候選擇盲試奧希替尼（泰瑞沙）聯合一代藥，這個選擇其實也不合理，只有當出現EGFR T790M+ C797S反式突變的情況下，“一三聯合”才是最佳方案，而這個發生率又多少呢？看看上圖吧，注意這裡面是順式和反式都加在一起了。

當然，查到C797S，不論順式還是反式，你還有另一個選擇，報名Amivantamab（JNJ6372）的臨床試驗。奧希替尼（泰瑞沙）耐藥後高頻出現的MET擴增也可以報名。

EGFR 20 插入突變（ins），奧希替尼（泰瑞沙）治療繼發耐藥

這個情況應該是正在研究中的內容，2020年ASCO公佈了EGFR 20 插入選擇奧希替尼（泰瑞沙）160mg/1次/天的治療效果尚可，但是沒有公佈具體參與者的基因細節狀況，也就是沒有區分前端插入與後端插入的區別，因此我們只能從已有資料裡尋找答案。

EGFR 20 插入，當奧希替尼（泰瑞沙）80mg/1次/天有效後繼發耐藥或者原發耐藥的時候，在副作用可以耐受的前提下，或許仍舊可以直接加量嘗試一下。

以上就是從藥物機理角度為大家分析的靶向藥耐藥之後的加量場景，大家遇上最多、誤用最多的奧希替尼（泰瑞沙）加量，只有在腦膜轉移（最好有腦脊液基因檢測結果）和EGFR 20插入突變兩種情景之下，是合理的選擇，其他情況下，或許你加量成功了，但是低機率的事件就像中彩票，不值得效仿，更不能推廣。

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